Las tasas de supervivencia de cáncer de mama HER2+ han aumentado en 20 años gracias a la aparición de nuevos tratamientos que cada vez son “más eficaces”, según se ha puesto de manifiesto en la reunión científica celebrada por el grupo académico SOLTI en Barcelona, ‘UP-TO-DATE SUMMIT: Escenarios actuales y futuros en cáncer de mama HER2+’, celebrado con el patrocinio de Pfizer, Seattle Genetics y Daiichi-Sankyo como ‘Platinum Sponsor’; Roche, Amgen y Lilly como ‘Golden Sponsors’, y Celgene como ‘Silver Sponsor’.
“Los tumores de mama que expresan la proteína HER2 en su superficie tienden a ser especialmente agresivos. Sin embargo, desde hace casi dos décadas disponemos de opciones de tratamiento cada vez más eficaces para estas mujeres, así como nuevos fármacos en desarrollo actualmente que están permitiendo elevar sus tasas de supervivencia de manera muy destacada”, ha dicho la jefa de la Unidad de Mama del Hospital Vall d’Hebron de Barcelona, miembro de la Junta Directiva de SOLTI y coordinadora de esta edición del ‘UP-TO-DATE SUMMIT’, Cristina Saura.
Las opciones terapéuticas para ese tipo de cáncer de mama (HER2+) comenzaron con el descubrimiento de trastuzumab en el año 2000 y siguieron con lapatinib, pertuzumab, trastuzumab emtansina y más recientemente neratinib, un inhibidor pan-ERBB de la tirosinquinasa aprobado en EEUU para prevenir las recaídas en pacientes que han terminado al menos un año de tratamiento con trastuzumab tras la cirugía.
En la actualidad, se han abierto nuevas vías de investigación para poder ofrecer más y mejores tratamientos a las pacientes con este subtipo de cáncer de mama. En este sentido, SOLTI cuenta con diferentes estudios que exploran estas nuevas líneas, liderados por el grupo o en los que éste colabora con otras organizaciones nacionales e internacionales.
Entre ellos, es promotora del estudio ‘Patricia’ y también participa en el estudio ‘Patina’, dos ensayos clínicos que analizan el efecto de los inhibidores CDK4/6 en la enfermedad HER2-positiva. El grupo también está participando en la actualidad en un ensayo, recientemente iniciado, que combina tucatinib con trastuzumab y capecitabina en enfermedad metastásica HER2-positiva.
REDUCIR EL TRATAMIENTO EN CÁNCER DE MAMA
Por otra parte, en la reunión también se han abordado, entre otros temas, la posibilidad de reducir de 12 a seis meses el tratamiento con trastuzumab en mujeres con cáncer de mama HER2+ en fases tempranas de la enfermedad. En concreto, el estudio ‘Persephone’ ha demostrado que las complicaciones cardiacas asociadas a trastuzumab pueden reducirse a la mitad con seis meses de tratamiento, pero manteniendo una tasa de supervivencia libre de progresión a los cuatro años similar.
“Todos estos avances en la práctica clínica y en las tasas de supervivencia de nuestras pacientes son fruto de los esfuerzos investigadores de grupos cooperativos como SOLTI, que permiten desarrollar nuevos fármacos y mejores protocolos para abordar la enfermedad por parte de equipos multidisciplinares”, ha dicho la presidenta de SOLTI y oncóloga del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid, Eva Ciruelos.
Durante la reunión también se ha abordado el uso de medicamentos biosimilares, y se han analizado también las principales controversias en el manejo actual de los tumores de mama HER2-positivos, tanto en neodyuvancia como en adyuvancia (es decir, antes o después de la cirugía); y tanto en enfermedad temprana como para pacientes que presentan metástasis.
En este sentido, el estudio ‘Aphinty’ en el que ha participado SOLTI, ha demostrado que el tratamiento con pertuzumab, trastuzumab y quimioterapia en mujeres con cáncer de mama HER2-positivo es superior a la quimioterapia combinada solo con trastuzumab, lo que ha llevado a la Agencia Americana del Medicamento (FDA, por sus siglas en inglés) a aprobar el uso de pertuzumab en combinación con trastuzumab y quimioterapia en el tratamiento adyuvante para pacientes con tumores HER2-positivo en fase temprana de la enfermedad pero con alto riesgo de recaída.
El Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) de Barcelona está investigando la utilización de la inmunoterapia -emplear el sistema inmune del paciente para atacar las células tumorales- para tratar el cáncer de mama más agresivo.
El investigador del IMIM Toni Celià-Terrassa ha recibido una ayuda de 200.000 dólares del Cancer Research Institute de EEUU, la primera que concede a un centro catalán, para llevar a cabo la investigación sobre el uso de inmunoterapia en el cáncer de mama triple negativo, uno de los más agresivos, que afecta a pacientes más jóvenes y que menos dianas terapéuticas ofrece a los oncólogos.
Celià-Terrassa, investigador en terapia molecular del cáncer que trabaja en el Servicio de Oncología Médica del Hospital del Mar y en el Programa de Investigación en Cáncer del IMIM, ha destacado que “conseguir financiación del Cancer Research Institute es un privilegio y supondrá un gran empuje a nuestra investigación del cáncer de mama triple-negativo”.
“Este proyecto espera encontrar nuevas estrategias para potenciar la respuesta a la inmunoterapia en este tipo de cáncer y evitar recaídas”, ha señalado Celià-Terrassa, que ha dicho que la ayuda permitirá contratar más investigadores para impulsar el trabajo.
El tratamiento con inmunoterapia del cáncer ya se utiliza con éxito en determinados tipos de tumores, como los de pulmón o el melanoma.
Según Celià-Terrassa, las tasas de respuesta se mueven entre el 20 y el 30 %, con el uso de anticuerpos que bloquean los puntos de control del sistema inmune.
“Pero en el cáncer de mama no se han alcanzado estas cifras y la inmunoterapia aún no es una alternativa a la quimioterapia convencional. Por eso queremos estudiar mejor por qué no hay una tasa alta de respuesta y si esto se debe a la heterogeneidad del tumor, y si hay ciertas poblaciones de células dentro del tumor que son más resistentes a la inmunoterapia que otros”, ha detallado el investigador.
El proyecto analizará este enfoque en el cáncer de mama tipo triple-negativo y estudiará las propiedades de las subpoblaciones tumorales que evitan el sistema inmune para diseñar nuevos tratamientos que puedan aprovechar las moléculas que ya se están utilizando para tratar con inmunoterapia otros tipos de tumores.
“Nuestra intención es encontrar las configuraciones específicas de tratamiento para ajustarlo para el cáncer de mama”, ha puntualizado Celià-Terrassa.
También buscarán marcadores que permitan predecir la respuesta a este tratamiento.
Por este motivo, el jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital del Mar y director del Programa de Investigación en Cáncer del IMIM, Joan Albanell, ha destacado que “la inmunoterapia es prometedora en el cáncer de mama triple-negativo, pero los resultados clínicos son aún insuficientes”.
“Una causa de esta limitada actividad de la inmunoterapia parece que es que determinadas células tumorales son prácticamente invisibles para el sistema inmunitario, por lo que hacerlas visibles podría ser un gran paso adelante para mejorar los resultados de la inmunoterapia en cáncer de mama”, ha añadido Albanell.
Toni Celià-Terrassa, que lidera el laboratorio de propiedades de las células madre cancerosas y metástasis del IMIM, se incorporó a esta institución en enero de 2018 mediante una beca Miguel Servet procedente de la Universidad de Princeton, donde trabajó entre 2012 y 2017.
Allí se especializó en la búsqueda de la metástasis del cáncer de mama y estudió los mecanismos moleculares de las células madre mamarias normales y malignas para protegerse de las señales del sistema inmunitario en el cáncer de mama triple-negativo.
Las enfermedades oncológicas constituyen, tras las cardiovasculares, la primera causa de mortalidad en nuestro país. De hecho, y de acuerdo con los datos de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), los distintos tipos de cáncer fueron responsables solo en 2016 del deceso de 112.939 españoles. Y es que si bien en las últimas décadas se han logrado avances muy significativos en la investigación oncológica, aún hay un gran número de tumores que no se pueden tratar. Todo ello a pesar de la eficacia de los tratamientos quimioterápicos disponibles. La razón se explica fundamentalmente por la capacidad de los tumores de ‘adaptarse’ y eludir los efectos de los tratamientos. O lo que es lo mismo, de desarrollar resistencias. Sin embargo, investigadores del Centro Oncológico Rogel de la Universidad de Michigan en Ann Arbor (EE.UU.) podrían haber dado con la clave para prevenir las resistencias de todos los tipos de cáncer. ¿Cómo? Cortándoles sus fuentes de energía.
Como explica Max S. Wicha, director de esta investigación publicada en la revista «Cell Metabolism», «cuando empleamos terapias dirigidas, por lo general solo funcionan durante un cierto periodo de tiempo. Y es que el cáncer se convierte en resistente. Gran parte de esta resistencia proviene de las células madres del cáncer, que cambian de forma para evadir estas terapias dirigidas. Un hallazgo que nos está diciendo que necesitamos múltiples terapias frente a las células madre para atacar las múltiples formas de células madre».
Plasticidad celular
En el año 2003, el equipo de investigadores dirigido por Max Wicha hizo un descubrimiento revolucionario: en los tumores hay un pequeño número de células, denominadas ‘células madre del cáncer’, que son responsables de alimentar tanto del crecimiento como de la expansión del cáncer. Así, y para tener bajo control la proliferación y diseminación de un tumor, lo que hay que hacer es eliminar estas células madre. Lo cual no resulta nada fácil.
Pero, los tratamientos disponibles, ¿no son eficaces frente a estas células madre cancerígenas? Pues sí. Los tratamientos son capaces de reducir el volumen en algunas áreas tumorales. Pero mientras tiene lugar esta reducción, hay otras áreas que se ‘despiertan’ y vuelven a crecer. Como indican los autores, «el cáncer es como el juego de ‘aplastar al topo’. Puedes golpearlo en un lugar y aparecerá en otro diferente».
La razón para este ‘resurgimiento’ tumoral se explica, tal y como muestra el nuevo estudio, por que las células madre cancerígenas se presentan en ‘estados’ diferentes y son muy ‘plásticas’. Es decir, pueden cambiar rápidamente de estado, pasando de un estado inactivo o ‘durmiente’ a un estado de proliferación descontrolada. Y esta plasticidad es la responsable de las dos características clave del cáncer: la multiplicación y la expansión.
Pero aún hay más. El estudio también muestra que el cambio entre los estados de las células madre cancerígenas está controlado por el metabolismo celular, sugiriendo así una posible vía para atacar eficazmente a estas células madre. Concretamente, las células cancerígenas obtienen su energía de las mitocondrias –que necesitan oxígeno para llevar a cabo su función– y, llegado el caso, de la glucosa. Pero las células madre tumorales utilizan ambas fuentes: cuando están en un estado ‘durmiente’, utilizan la glucosa; y cuando se encuentran en un estado activo o ‘proliferativo’, dependen del oxígeno –y por tanto, de las mitocondrias–. Tal es así que, como pensaron los autores, para eliminar a las células madre cancerígenas se requiere actuar sobre ambas vías metabólicas. ¿Y funciona?
Cortar la energía
Para responder a esta pregunta, los autores utilizaron un modelo animal –ratones– con cáncer de mama al que, por una parte, administraron un fármaco ya aprobado para el tratamiento de la artritis y que actúa bloqueando la actividad de las mitocondrias y, por otra, manipularon para bloquear la vía de la glucosa. ¿Y qué pasó? Pues que gracias a la combinación de ambas estrategias, los autores fueron capaces de destruir, por fin, las células madre del cáncer de mama de los animales.
Como concluye Max Wicha, «en lugar de tratar únicamente de matar las células con la administración de fármacos tóxicos, lo que hicimos fue utilizar el metabolismo de las propias células para erradicar el cáncer».
Es más; el sistema inmune parece encontrarse regulado por el metabolismo celular, por lo que a la luz de las nuevas evidencias, la combinación de inmunoterapias con los tratamientos frente a las células madre tumorales podría resultar aún más eficaz en la lucha contra el cáncer. Hay que seguir investigando.
Investigadores del Vall d’Hebron Instituto de Oncología(VHIO) han descubierto como eliminar las células tumorales durmientes, causantes de resistencia a los tratamientos y de recaídas de pacientes aparentemente curados, en una investigación que publica este martes ‘The Journal of Clinical Investigation’.
El trabajo ha sido liderado por el investigador del Grupo de Células Madre y Cáncer del VHIO Héctor G. Palmer, mientras que la primera autora es Isabel Puig, del mismo grupo, que han descubierto una nueva diana terapéutica que podría ayudar a eliminar estas células resistentes a los fármacos y responsables de las recaídas, el llamado factor epigenético TET2.
Desarrollo de fármacos
Palmer ha explicado que este descubrimiento, que abre la posibilidad de desarrollar fármacos contra las recaídas del cáncer, ha sido posible tras diez años de investigación, en la que han colaborado la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), la fundación Fero, el Instituto de Salud Carlos III, Ciberonc y Cellex.
El investigador ha recordado que un tumor está formado por células alteradas que crecen y se multiplican de forma continua e incontrolada, pero que existen mecanismos moleculares que son capaces de imponerse a este crecimiento obligando a algunas de estas células a entrar en latencia.
Hasta ahora, según el investigador, la mayoría de los fármacos frenan el crecimiento de los tumores matando a las células que proliferan y no aquellas que están dormidas, entre otras cosas, porque son indetectables y permanecen en el organismo como semillas, dispersándose por el cuerpo y siendo resistentes a los tratamientos.
Por motivos aún desconocidos, en un momento determinado estas células durmientes se despiertan, actúan como células madre, regeneran el tumor original y se propagan a nuevos órganos, lo que se conoce como metástasis.
“Para los pacientes es importante confiar en que los tratamientos funcionarán y que, en caso de buena respuesta, la enfermedad no volverá a aparecer, pero hasta ahora esta es una promesa que no se les puede hacer, lo que genera a los pacientes angustia, pensando que pueden recaer en el futuro”, según Palmer.
Para identificar y aislar las células durmientes, Palmer ha dicho que ha sido determinante la actividad del factor epigenético TET2.
“Este factor actúa como si fuera un director de orquesta que conduce con precisión la actividad del genoma para que se recoja ordenadamente y obliga a la célula a dormirse sin perder todo su futuro potencial maligno”, ha detallado el oncólogo.
El trabajo ha servido para demostrar que la eliminación artificial de TET2 sirve para matar a todas las células tumorales durmientes, convirtiéndose por tanto en una nueva diana terapéutica.
“Desde que identificamos TET2 como el talón de Aquiles de las células durmientes, estamos desarrollando nuevos fármacos para bloquear su actividad enzimática. Estos fármacos permitirán eliminar las células resistentes de los tumores y prevenir futuras recaídas” ha asegurado Palmer.
La investigación llevada a cabo con estas células durmientes no solo ha servido para identificar a TET2 como posible diana, sino que también ha permitido definir un biomarcador para identificar estas células durmientes y resistentes a los tratamientos.
Según Palmer, “TET2 es un enzima que oxida el genoma tumoral dejando una huella (la 5-hidroximetilcitosina o 5hmC) que puede medirse con técnicas convencionales de laboratorio. Nosotros hemos demostrado que una alta actividad de TET2 implica altos niveles de 5hmC y una mayor posibilidad de resistir a los tratamientos y de que los pacientes recaigan”.
“Detectando las células con 5hmC podemos predecir si un paciente resistirá a los tratamientos y si recaerá”, ha dicho Palmer.
Los datos de la investigación han demostrado que las células tumorales durmientes están en diferentes tipos de cáncer como los de colon, mama, pulmón, glioblastoma, melanoma y otros.
El pasado año se diagnosticaron en nuestro país 26.370 nuevos de cáncer de mama, tipo de tumor que, responsable de hasta 6.477 decesos solo en 2016, representa la primera causa de mortalidad por cualquier enfermedad oncológica entre las mujeres españolas. Y es que a pesar de los avances logrados en su tratamiento, todavía hay un significativo porcentaje de tumores que no pueden ser erradicados. Hay que seguir investigando. Por ejemplo, ya se sabe que más del 60% de los cánceres de mama presentan defectos en la vía de señalización de la fosfoinositol 3-quinasa (PI3K), por lo que esta vía se presenta como una diana terapéutica muy prometedora para combatir, o incluso curar, la enfermedad. Tal es así que en los últimos años se han desarrollado centenares de estudios con el objetivo de hallar un fármaco capaz de actuar sobre esta vía PI3K ‘defectuosa’. Sin ningún éxito. Y ahora, investigadores de la Universidad de California en San Francisco (EE.UU.) han hallado el por qué.
Concretamente, el estudio, publicado en la revista «Nature Chemical Biology», identifica una proteína que es sintetizada por las células de cáncer de mama para proteger la vía PI3K frente a los fármacos. Y lo que es más importante, muestra cómo el empleo de una molécula experimental es capaz de bloquear esta proteína, permitiendo así a los fármacos dirigidos ya disponibles frenar la proliferación celular y reducir el volumen tumoral. De hecho, los autores ya están planificando un ensayo clínico para evaluar si la combinación de estas dos clases de fármacos –molécula experimental y fármacos ya aprobados– puede prolongar la supervivencia de pacientes con cáncer de mama recurrente avanzado.
Como explica Sourav Bandyopadhyay, director de la investigación, «el fracaso de los fármacos frente a PI3K supone un gran misterio. Todas las compañías farmacéuticas dedicadas al cáncer han tratado de actuar de forma dirigida sobe la vía PI3K, pero con poco o ningún éxito. Y ahora sabemos la razón. Así, nuestro trabajo tiene implicaciones clínicas inmediatas, y esperamos que estimule el interés en la combinación de estas dos clases de fármacos frente al cáncer de mama».
Una única proteína
El nuevo estudio se ha centrado en las quinasas, familia que incluye más de 500 enzimas diferentes implicadas en muchas de las funciones biológicas esenciales para el organismo, caso de la división celular. Además, el mal funcionamiento de estas proteínas estimula el crecimiento destructivo de muchos tipos de cáncer. Es el caso, sobre todo, de la vía PI3K –que además de la propia PI3K incluye otras proteínas como AKT y mTOR y diversos genes como ‘PTEN’–, implicada en la mayoría de los casos de cáncer de mama y considerada una diana clave para el tratamiento de distintos tipos de tumores. De hecho, los investigadores creen que la ‘manipulación’ de esta vía PI3K conllevaría que muchos tumores acabaran ‘inmolándose’. Pero aún no se ha encontrado la manera de meterle mano.
Y, exactamente, ¿qué tiene de novedoso este estudio? Pues que en lugar de fijarse en las quinasas implicadas en el crecimiento del cáncer, se ha centrado en aquellas quinasas que podrían estar detrás de los mecanismos por los que las células tumorales desarrollan resistencias a los tratamientos. Como indica Sourav Bandyopadhyay, «en lugar de mirar a un único fármaco, un único tumor o una única quinasa, hemos llevado a cabo una ‘visión sistémica’».
Para ello, los autores han utilizado cultivos de células de cáncer de mama humanas y modelos animales –ratones– y se han centrado en 151 quinasas que podrían participar en el desarrollo de resistencias frente a los fármacos que actúan específicamente sobre la vía PI3K. Un trabajo que ha permitido identificar a una enzima, la ‘Aurora Quinasa A’, como la principal ‘promotora’ de resistencias en el cáncer de mama. Todo ello a pesar de que esta enzima no participa en la vía PI3K. En palabras del director de la investigación, «la presencia de la ‘Aurora Quinasa A’ se asoció con el desarrollo de resistencias frente a todos los fármacos dirigidos frente a la vía PI3K que evaluamos. Es cierto que también hallamos otras enzimas asociadas a resistencias, pero la ‘Aurora Quinasa A’ encabezó la lista de largo».
El siguiente paso fue evaluar si el bloqueo de la actividad de la ‘Aurora Quinasa A’ podía restaurar la eficacia de los fármacos dirigidos frente a la vía PI3K. Y para ello, los autores administraron un fármaco denominado ‘alisertib’ –o ‘MLN8237’– que ya ha sido probado en distintos ensayos clínicos en fase II con distintos tipos de cáncer –sin demasiado éxito, dado que las dosis para que lleve a cabo su efecto son tan tóxicas que resultan intolerables.
Es más; junto a MLN8237 en dosis ‘tolerables’, los autores administraron ‘everolimus’, el único fármaco aprobado capaz de prolongar la supervivencia –aunque no demasiado– en el cáncer de mama recurrente avanzado. ¿Y qué pasó? Pues que el tratamiento logró no solo detener el crecimiento de los tumores con receptores de estrógenos positivos, sino que mató a las células cancerígenas. Y para ello, hay que administrar ambos fármacos –uno solo no vale.
‘Encogimiento’ tumoral
Finalmente, los autores evaluaron la combinación en 12 tipos diferentes de células de cáncer de mama humanas –tanto en cultivos como tras inocularlas en ratones–. Y lo que vieron es que esta unión de MLN8237 y everolimus destruyó la mayoría de cultivos celulares y redujo el volumen de los tumores en los nueve animales tratados. Todo ello, además, sin causar ningún efecto secundario significativo.
Como concluye Sourav Bandyopadhyay, «a día de hoy se han desarrollado más de 200 ensayos clínicos con fármacos experimentales que actúan de forma dirigida sobre la vía PI3K. Unos trabajos que han requerido, muy probablemente, una inversión superior a los mil millones de dólares estadounidenses y que ha dado como resultado la aprobación de un único fármaco: everolimus. Creemos que la razón para el fracaso de estos fármacos se encuentra en las proteínas que, una vez presentes en las células tumorales, causan resistencia innata a estos medicamentos. Pero ahora contamos con la tecnología y los métodos para identificar estas proteínas».
Un aparato de radioterapia dentro del quirófano permite irradiar de forma intensa y en una única sesión la zona de la que se acaba de sacar un tumor de mama. Esa técnica que acaba de incorporar el hospital del Mar de Barcelona, pero que ya usaban en Catalunya el ICO y el hospital del Pilar, supone irse a casa sin más tratamientos pendientes.
Pero sólo puede ser así para una cuarta parte de las personas afectadas por un cáncer de mama. “Los casos que más se beneficiarán de esta radioterapia intraoperatoria son los de menos de dos centímetros y sin ganglios afectados, los de mejor pronóstico porque no son triple negativo ni Her2 positivo y que a menudo no necesitarán más que cirugía y esa sesión de radioterapia. También los que después deberán hacer hormonoterapia. Pero en todo caso, se van a casa liquidando el tema de una sola vez”, resumen la responsable de cirugía de mama Mar Vernet y el jefe de radioterapia Manuel Algara del hospital del Mar.
Frente a una rutina que obliga a a esperar tres semanas después de la cirugía para empezar la radioterapia (unas seis sesiones de 20 minutos), el propósito es que una cuarta parte de las pacientes terminen el tratamiento en un solo día.
La sesión alarga la operación de extracción del tumor unos 45 minutos, pero a cambio, no habrá más irradiación (al menos 6 sesiones que se ahorran). “La terapia no ha de traspasar otros tejidos porque el punto a irradiar está abierto, lo que reduce efectos secundarios, y evitamos además uno de los mayores miedos, afectar el corazón o el pulmón. Podemos dar sobredosis sin miedo a dañar otras zonas, incluso podemos proteger con una placa ambos órganos”, explican los expertos del hospital del Mar, que confían en ofrecer esta solución a un centenar de pacientes al año, casi una tercera parte de los cánceres de mama que operan.
La radioterapia aplicada al lecho del tumor justo después de quitarlo y sin siquiera salir de la anestesia parece una solución tan lógica y beneficiosa que sorprende que haya tardado tanto en llegar al sistema público. “Es una cuestión económica y nos pilló la crisis”, admiten los médicos.
Se trata de una inversión importante (medio millón de euros) que queda limitada a estos tumores en ese quirófano, mientras un buen acelerador (2,5 millones) permite tratar todo tipo de cánceres fuera del espacio quirúrgico.
En la sanidad pública empezaron los hospitales canarios y también Zaragoza y Córdoba. Ahora se suma el Mar. “La radioterapia intraoperatoria también nos ayuda mucho cuando hemos tenido que trastear mucho la mama para dejarla sin tumor. No siempre es un tumor fácil y bien delimitado y hay que tocar mucho tejido para asegurar los márgenes. En esas situaciones, irradiar antes de reconstruir mejora los resultados”.
La evolución de los tratamientos cada vez más selectivos para los distintos cánceres de mama describen una realidad enormemente diversa. Entre las prioridades clínicas se pueden incluir los mejores resultados estéticos y la menor interferencia en la vida de las personas afectadas. “En nuestro servicio tratamos cada año más de 280 mamas y calculamos que en poco tiempo podremos ofrecer esta posibilidad de tratamiento a un centenar”, explica la cirujana Vernet. “La mitad de nuestras pacientes no llevarán nada más que el tratamiento local y la hormonoterapia. Las pacientes que no cumplan con las condiciones para recibir sólo esta radioterapia intraoperatoria podrán hacer luego más sesiones externas, pero siempre serán menos que si solo hacen externa”, añade el experto en radioterapia Algara.
La radioterapia in situ también se empieza a aplicar en tumores cerebrales. El enfoque es distinto que en mama. En este caso se pretende mejorar unos habituales malos resultados después de la cirugía. Y se la plantean en cánceres de pelvis.
El estudio, que se publicó la semana pasada en ‘Journal of Cell Biology’, podría conducir a nuevas terapias que detengan el crecimiento tumoral y la metástasis al frenar la producción de exosomas.
Las células cancerosas producen grandes cantidades de exosomas, que contribuyen a la progresión del tumor de muchas maneras diferentes. Pueden transferir oncogenes causantes de cáncer a las células vecinas para aumentar su proliferación; pueden contener proteínas que reorganizan el entorno de las células cancerosas y les permiten propagarse a otros tejidos; y pueden contener factores de señalización que interrumpen la capacidad del cuerpo de montar una respuesta inmune contra el tumor.
Un equipo dirigido por Thomas F.J. Martin, de la Universidad de Wisconsin-Madison, con Scott W. Messenger como autor principal, descubrió que el calcio, que a menudo aumenta en las células cancerosas, estimula la secreción de exosomas de las células agresivas del cáncer de mama. La liberación de exosomas depende de una proteína de unión a calcio llamada Munc13-4; la eliminación de esta proteína, o su sustitución por una versión mutante que no puede unir el calcio, impidió que las células de cáncer de mama liberaran exosomas en respuesta al calcio.
NIVELES ELEVADOS DE UNA PROTEÍNA EN EL CÁNCER DE MAMA, PÁNCREAS Y PULMÓN
Los niveles de Munc13-4 a menudo están elevados en los tumores humanos de mama, páncreas y pulmón. Martin y sus colegas descubrieron que las células de cáncer de pulmón y de páncreas aumentaban sus niveles de Munc13-4 y liberaban más exosomas a medida que se volvían más agresivos.
Los exosomas se forman dentro de grandes orgánulos celulares llamados cuerpos multivesiculares. Estos orgánulos luego se fusionan con la membrana plasmática de la célula para liberar exosomas fuera de la célula. Messenger y sus colegas encontraron que Munc13-4 funciona con otra proteína llamada Rab11 para promover el desarrollo de cuerpos multivesiculares capaces de fusionarse con la membrana plasmática y liberar exosomas.
Los exosomas liberados de las células cancerosas portan una enzima llamada MT1-MMP, que degrada la matriz extracelular que rodea las células cancerosas. Esto ayuda a las células cancerosas a dispersarse alrededor del cuerpo para formar tumores metastásicos secundarios.
Cuando Martin y sus colegas agotaron Munc13-4, redujeron la liberación de exosomas que contienen MT1-MMP de las células de cáncer de mama e inhibieron la capacidad de las células para degradar la matriz extracelular. “En general, creemos que el aumento de la expresión de Munc13-4, combinado con niveles elevados de calcio, impulsa la liberación de exosomas mejorada por células cancerosas altamente agresivas, y que Munc13-4 es un objetivo potencial para la intervención terapéutica”, dice Martin.
Cuando explicas la inmunoterapia contra el cáncer a alguien, aunque no esté muy familiarizado con la medicina, lo comprende rápidamente: nuestro cuerpo era incapaz de detectar a las células tumorales y por eso éstas se multiplicaban. Pero en cuanto logras señalarlas, el sistema inmune se da cuenta y comienza a hacerles el escrache.
Hoy, cánceres que hace una década se consideraban incurables ya no lo son. La supervivencia a algunos tumores ha pasado de unos pocos meses a más de diez años. Esta misma semana la inmunoterapia ha salvado la vida de una mujer con cáncer de mama metastático, el mismo tipo que sufría la modelo Bimba Bosé. Cuando ella falleció, a comienzos de 2017, este tipo de cáncer era directamente una condena de muerte.
La idea parece intuitiva pero tuvieron que pasar muchas décadas hasta que, en 2011, la FDA estadounidense aprobó por primera vez Yervoy, un medicamento contra el melanoma basado en una idea que James Allison comenzó a perseguir en los años ochenta. Hoy en día Yervoy y otros fármacos basados en su principio activo, el ipilimumab, han sido aplicados a más de 100.000 personas y generan más de 5.000 millones de euros anuales en ventas.
Allison, que actualmente forma parte del MD Anderson Cancer Center de Houston, Texas, se crió en Alice, una pequeña ciudad del mismo estado. A los diez años vio cómo su madre, Constance, se marchaba a causa de un melanoma. Pensaban que sólo eran quemaduras del sol. Antes de abandonar la adolescencia, el futuro inmunólogo había perdido a dos familiares más.
Su apariencia puede dar la impresión de tosca, con sus canas largas y levemente onduladas a ambos lados de su rostro. Allison mastica el inglés con su acento sureño, pero en cuanto empieza a pensar en aquellas personas a las que la inmunoterapia ha prolongado o salvado la vida no puede evitar emocionarse. Ha estado en Madrid esta semana para recoger el último de una larga ristra de merecidos premios: el Fronteras del Conocimiento en Biomedicina de la Fundación BBVA, dotado con 400.000 euros.
Pregunta. La inmunoterapia parece algo intuitivo pero llegar hasta la asunción de que era posible le llevó bastante trabajo. ¿Cómo decidió al principio qué bala había que disparar para desencadenar una reacción de nuestro organismo contra el cáncer?
Respuesta. Sí, sí que tiene sentido, de hecho Paul Ehrlich propuso ya en 1906 que el sistema inmune podría atacar al cáncer y en los años sesenta Lewis Thomas —un médico y escritor muy famoso— decidió que si tenemos un sistema inmune es para protegernos contra el cáncer, lo cual no es correcto en mi opinión. El cuerpo está para reproducirse, básicamente, y dado que el cáncer suele aparecer tras la edad reproductiva esa teoría no tendría sentido: el sistema inmune está ahí para protegernos de cualquier cosa, no específicamente del cáncer, aunque no significa que no pueda hacerlo.
Durante años la gente trató de identificar las partes de una célula cancerosa, los antígenos, y hacer vacunas terapéuticas. Fue un fallo abismal, cientos de ensayos clínicos que nunca funcionaron. Había dos razones. La primera es que se concentraron en antígenos compartidos, no únicos del melanoma sino que también estaban en células normales, por tanto no pudieron obtener una respuesta inmune fuerte. La segunda es que en realidad no sabemos cómo vacunar apropiadamente para obtener esa respuesta terapéutica inmediata y fuerte, así que mucha gente lo abandonó. Luego llegaron los interferones pero tampoco supieron… lo que quiero decir es que se cometieron muchos errores. No sabíamos lo suficiente sobre lo que estábamos haciendo ni sobre cómo funciona el sistema inmune, y el resto del mundo directamente se alejó, se dijo que nunca iba a funcionar, miraron al proyecto por encima del hombro, consideraban que era algo… imaginario. Había que secuenciar todo el genoma, encontrar las mutaciones que conducen a las células cancerosas, identificar la molécula que lo causa… todo ello tenía sentido también, pero no funcionó porque el cáncer se sirve a veces de otras mutaciones que hacen la misma función.
P. ¿El problema es que trataban al cáncer como a un virus o una infección, y no como a un fallo de nuestro propio organismo?
R. Correcto. Yo trababa de entender cómo funcionan las células T hasta el más mínimo detalle: moléculas que empìezan a dividirse, otras que se detienen… y estaba fascinado con eso porque tenemos probablemente unas 50 millones de células T diferentes, unos pocos miles de cada una, pero cuando contraes un virus o desarrollas cáncer empiezas a tener cientos de miles o millones de esas células.
Las células T o linfocitos T equivalen a esas naves redondas de ‘Érase una vez la vida’, detectan infecciones y lanzan anticuerpos o envían señales a los macrófagos para eliminarlas. Sin embargo, con el cáncer no es tan sencillo.
Cuando tuve esa idea me dije: olvídate de las células tumorales, al sistema inmune le da igual el melanoma o el cáncer de pulmón o lo que sea, no sabe de dónde vino esa mutación. No había que tratar el cáncer sino al sistema inmune para que empezara a recibir esas señales negativas. La gente me decía “¿vas a tratar el cáncer sin tratarlo?” y yo decía ‘bueeeeno, es un poco complicado pero no tanto’. Ese fue básicamente el primer paso, entender cómo funcionan las células T y manipularlas.
P. ¿Cuántos años pasó haciendo investigación básica antes de llegar a la fase clínica?
R. Empecé en 1982 al encontrar un receptor de antígenos. Para finales de los ochenta otra gente había descubierto ya que no bastaba con las células T, tenía que haber otras señales y nosotros mostramos que esa señal que faltaba era la del CD28. Hicimos una clonación de esa molécula y encontramos esta cosa misteriosa llamadaCTLA-4, molécula que ya había sido identificada y clonada pero nadie sabía lo que hacía. En términos de secuenciación se parecía mucho a la CD28. Meses después descubrimos que era una molécula inhibidora porque incrementaba la proliferación de células T. En 1994 publicamos todo aquello y llevó otros cuatro años antes de que alguien hiciera un mínimo esfuerzo para llevarlo a la clínica. Fue el periodo más frustrante de toda mi vida.
En 1998 se creó el primer antígeno de CTLA-4, los primeros ensayos empezaron en 2001 y luego llevó otros diez años hasta que la FDA aprobó el primer fármaco.
P. Es decir, más de 30 años desde la primera idea hasta que alguien pudo beneficiarse de la inmunoterapia. Además usted tuvo que soportar varios casos de cáncer a su alrededor durante todo ese tiempo.
R. El cáncer ha golpeado muy duramente a mi familia. Yo mismo estoy ahora mismo con mi tercer cáncer: tuve cáncer de próstata, me quitaron un melanoma hace un par de años y a principio de éste me diagnosticaron un cáncer de vejiga. Todos ellos han sido diagnosticados muy pronto, por lo que…
P. ¿Ha podido tratarse a sí mismo con inmunoterapia?
R. No, la verdad es que no estaba tan mal, aunque en realidad lo del cáncer de vejiga sí que podría considerarse inmunoterapia: el BCG (Bacilo de Calmette-Guérin) es una técnica que lleva funcionando desde los años sesenta, aunque es algo diferente a la inmunoterapia sí que estimula la respuesta inmune.
P. ¿Por qué algunos cánceres son más apropiados que otros al tratamiento con inmunoterapia?
R. Los más apropiados son los que tienen muchas mutaciones, ahora lo sabemos. El cáncer es una enfermedad genética, es una enfermedad de mutaciones. Tal y como lo ven los biólogos del cáncer, algunas células sufren unas pocas mutaciones, luego otras cuantas más hasta que una activa un camino de crecimiento y la célula se transforma en un tumor, otros genes más son inactivados hasta que en un momento dado ese proceso llega a la metástasis. Lo que estos biólogos ignoraban eran todas esas ‘mutaciones basura’ que no afectaban en nada… excepto que si cambias un aminoácido, el sistema inmune puede detectarlas. Como si fuera un virus.
El melanoma es probablemente el que mejor funciona, porque es consecuencia de las quemaduras causadas por el Sol y esas radiaciones causan mutaciones. También el cáncer de pulmón, de vejiga o de garganta. Todos esos están causados por carcinógenos asociados al tabaco, por tanto también tienen muchas mutaciones. El cáncer de riñón, por ejemplo, tiene un número notablemente bajo y aún así responde bien por razones que no alcanzamos a entender bien. El cáncer de próstata en cambio tiene pocas, pero no responde bien con medicamentos sueltos, hay que usarlos en combinación.
P. ¿Tiene la edad algo que ver en el funcionamiento? Porque la probabilidad de tener cáncer se dispara a partir de los sesenta, pero al mismo tiempo el desarrollo tumoral se ralentiza más y más…
R. Ocurre con el cáncer de próstata, prácticamente todos los hombres a partir de los 70 años lo tienen pero casi ninguno muere de él ni es necesario tratárselo.
P. Me refería a si a edades más avanzadas la inmunoterapia funciona mejor o peor.
R. Desconozco si existe alguna relación, pero sí conozco a una mujer de 82 años que respondió bien. ¡Y Jimmy Carter respondió bien! Tenía un tumor cerebral como consecuencia de un melanoma que entró en metástasis y afectó a su cerebro, pero respondió muy bien. Aún no lo sabemos bien, sé que el sistema inmune va perdiendo eficacia con la edad, pero no cómo afecta esto a la inmunoterapia.
James Allison, galardonado en la categoría de Biomedicina en la X edición de los Premios Fronteras del Conocimiento de la Fundación BBVA (kike Para)
P. Con respecto a los efectos secundarios, ¿es verdad que apenas los tiene? Bueno, dependerá de si hay que combinarla con quimioterapia u otro tratamiento.
R. Nunca hemos visto efectos adversos en ningún ensayo con animales, incluidos algunos estudios en monos. En personas, aquellas con melanoma que fueron tratadas con ipilinumab, quizá un tercio nunca jamás tuvieron efectos secundarios. Fueron al médico, les pusieron una inyección, volvieron cuatro veces y se acabó. Pero otros tienen una diarrea malísima, colitis, hepatitis… podían llegar a ser fatales pero ahora los médicos han encontrado cómo tratarlas y la mayor parte del tiempo son tolerables.
P. ¿Se ha podido aplicar la inmunoterapia a otras enfermedades aparte del cáncer, por ejemplo el lupus?
R. Hay gente intentando hacer el mismo camino al revés, ya sabe, apagar la respuesta inmune en lugar de activarla. Se creía al principio que era posible hacerlo, pero es muy difícil.
El balance de actividad realizada durante 2017 por la Fundación del Hospital Provincial no puede ser más positivo, con “más de 130 iniciativas realizadas para fomentar la investigación y formación biomédica son el mejor aval para garantizar que todos los ciudadanos de la provincia de Castellón reciben tratamientos punteros en el área de oncología y son atendidos por los mejores profesionales sanitarios” ha señalado este miércoles Javier Moliner, presidente de la Fundación, quien ha remarcado que “la apuesta por la investigación y formación de hoy es la mejor inversión para la mejor sanidad de mañana, es la mejor inversión para la excelencia que queremos en los tratamientos para los castellonenses” .
El presidente ha destacado que la Fundación ha realizado una auditoría externa de las cuentas de la anualidad 2017, con informe favorable y un superávit de 103.000 euros que se destinará a impulsar más investigación durante este año.
La memoria de la actividad realizada durante la anualidad 2017 recoge 67 actuaciones financiadas para el fomento de la investigación y formación científicaen el seno del Hospital Provincial, además de la realización de 54 ensayos clínicos, 10 estudios observacionales y la obtención de dos ayudas competitivas nacionales. También se ha establecido colaboración para el desarrollo de tres proyectos de investigación con las entidades: Grupo Español de Tumores Huérfanos e Infrecuentes, Asociación Local contra el Cáncer de Moncofa y Fundación Le Cadó.
Entre los convenios de colaboración destaca la firma de los acuerdos marco entre la Fundación y las Universitat Jaume I y la Universidad CEU Cardenal Herrera que permitirán desarrollar acciones conjuntas en materia de investigación y formación biomédica.
En el apartado de formación, la memoria de actividad 2017 resalta la organización de tres jornadas en las patologías de cáncer de mama, cirugía de retina y biomarcadores de imagen, así como un curso especializado en mediciones de radiofísicas.
La Fundación ha continuado participando en acciones solidarias como ‘Apadrina una Peluca’ y en ferias de la salud de varios municipios de la provincia.
Acciones financiadas
Entre las actuaciones financiadas a través de la IV Convocatoria de Ayudas para el Fomento de la Formación e Investigación que anualmente publica la Fundación, destacan 12 proyectos de investigación en las áreas de oncología, salud mental, neumología, radiodiagnóstico y radiofísica hospitalaria, 32 ayudas para apoyar la presentación de los resultados obtenidos de las investigaciones en congresos científicos de ámbito autonómico, nacional o internacional.
Además se han realizado 23 servicios de traducción o revisión de inglés científico, estudio estadístico y publicación en revistas de acceso libre, servicios que se consideran esenciales para lograr una investigación de calidad.
La doctora Ana Bouché, directora general de la Fundación, señala “la acción de la Fundación se fundamenta en lograr que el Hospital Provincial tenga una investigación traslacional y biomédica de primera, pues es esta investigación la que permite aplicar las resultados a la práctica clínica y así mejorar la calidad asistencial”
Ensayos clínicos
En cuanto a ensayos clínicos durante 2017 se han realizado 54 ensayos clínicos y 10 estudios observacionales.
En el balance de actividad se detalla que 42 ensayos clínicos se encuentran en fase de inclusión abierta y pacientes en tratamiento activo, mientras 12 son los que han cerrado la inclusión pero los pacientes continúan en seguimiento.
Respecto a las patologías de los ensayos clínicos destacan cáncer de mama y pulmón, seguidos de colorectal y próstata.
La capacidad de identificar a las mujeres que no necesitan recibir quimioterapia para tratarse el cáncer de mamametastásico es, según el investigador de la City of Hope National Medical Center (California, Estados Unidos), Rowan Chlebowski, el mayor avance en la enfermedad de la década, tal y como ha manifestado en la 11ª Revisión Anual Geicam de Avances en Cáncer de Mama (Ragma 18).
“Hace diez años, prácticamente todas las mujeres que tenían cáncer de mama metástásico recibían quimioterapia porque no podíamos identificar a aquellas mujeres que no lo necesitaban”, ha dicho Chlebowski. “Gracias a la introducción de las plataformas genómicas más de la mitad de esas mujeres no van a necesitar quimioterapia”, ha añadido.
Sobreexpresión de HER2
Otro de los avances importantes ocurridos en torno a la enfermedad, según ha especificado el investigador estadounidense, es que al 50 por ciento de las mujeres con cáncer de mama con sobreexpresión de HER2, un 15 por ciento del total de las pacientes, no hay que tratarlas con tanta quimioterapia como se ha venido haciendo.
“Obtienen los mismos resultados con un único agente, en combinación con los anticuerpos dirgidos frente a HER2 y tienen una probabilidad del 90 por ciento de no recaer”, ha apuntado el experto.
Cáncer de mama e inmunoterapia
Durante el encuentro también se ha hecho referencia a la inmunoterapia como opción terapéutica para el cáncer. Aunque el doctor del Complejo Asistencial de Ávila Nuestra Señora de Sonsoles, José Enrique Alés Martínez, ha reconocido que “funciona más lentamente en el cáncer de mama que en otros tumores”, ha destacado ciertos avances en este contexto.
“Funciona liberando los bloqueos del sistema inmunológico que les impiden atacar a los tumores”, ha explicado, y actualmente pueden “identificarse las distintas mutaciones del tumor y los linfocitos que las reconocen”, lo que constituye un paso adelante en el abordaje del cáncer de mama.
Sin embargo, el doctor Alés también ha especificado las dos vertientes negativas de este tratamiento. En primer lugar, la complejidad, “no sabemos si a todas las mujeres se les podría realizar” un tratamiento así, ha dicho, y, por otro lado, el elevado coste.
Prevención del cáncer de mama
También se ha avanzado en gran medida en materia de prevención. El doctor Chlebowski ha hecho referencia a un estudio que halló que con una reducción del 15 por ciento, moderada, de la ingesta de grasas en mujeres que abusan de ella, la incidencia del cáncer de mama se reduce en un 5 por ciento.
En este sentido se ha expresado el doctor del Complejo Hospitalario de Jaén, el doctor Pedro Sánchez Rovira, que ha recordado que la incidencia del cáncer de mama decrece en un 25 por ciento si se lleva una dieta sana y equilibrada y se realiza ejercicio moderado.
Cáncer de mama y fertilidad
Durante las jornadas, que tendrán lugar entre este viernes y este sábado, también se prevén tratar las estrategias para disminuir el reisgo de menopausia precoz y aumentar la probabilidad de preservar la fertilidad en mujeres jóvenes que necesitan tratamiento con quimioterapia para el cáncer de mama en estadios precoces.
“Se trata de proteger los ovarios de las mujeres premenopáusicas del efecto citotóxico de la quimioterapia sobre ellos, evitando la menopausia precoz y preservando la fertilidad”, ha explicado el doctor Alés.
Largas supervivientes en cáncer de mama
El reto de las largas supervivientes en cáncer de mama tendrá también su protagonismo en esta edición. “La tasa de curación es muy elevado, lo que conlleva que cada vez logremos una mayor cronificación de la enfermedad”, ha valorado el experto.
Así, “hemos de rediseñar la estrategia de atención a este cada vez mayor número de mujeres que tiene en común unas necesidades de prevención, cuidados y tratamiento derivadas de su condición de supervivientes”, ha afirmado.
En este sentido también se ha expresado la vocal de la Junta Directiva de la Federación Española de Mujeres con Cáncer de Mama (Fecma), María Botella, también presente en el encuentro, y que ha querido reconocer la labor de las asociaciones de pacientes, ya que “llegan a donde no llegan los médicos”.
“Ojalá todo el entorno hospitalario fuera capaz de ocuparse de todo el tema disciplinal: diagnóstico, tratamiento y luego ocuparse también de la salud psíquica y física de la superviviente de cáncer”, ha lamentado Botella.
Financiación de la investigación
El también investigador del grupo Geicam, el doctor Pedró Sánchez, ha hecho un llamamiento al nuevo gobierno de España para que el dinero que se destina a investigación se ponga al nivel del resto de los países de la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos (OCDE).
“Los porcentajes en investigación están muy por debajo de la OCDE: se dedica un 0.9 o un 1 por ciento del PIB, cuando la media de los otros países está en torno a un 2,3 por ciento“, ha explicado.
“Es importante que tomemos conciencia de la situación porque cambiar redunda en beneficio para la sociedad” y “sin los estudios que se han puesto en marcha no hubiera sido posible lograr una superviviencia en torno al 84 u 85 por ciento en cáncer de mama”, ha completado.
Desde su punto de vista, podrían ponerse en marcha mecanismos de inversión pública o políticas públicas que favorezcan la inversión privada, ha valorado el doctor Sánchez.
