Existen muchos mecanismos mediante los cuales el cuerpo responde a los invasores extraños. Uno de ellos involucra a las células T del sistema inmunológico, que tienen varias proteínas diferentes en su superficie llamadas “proteínas de punto de control”. Estas proteínas de puntos de control se unen a proteínas en la superficie de otras células y pueden dar como resultado la estimulación o la supresión de la actividad de las células T. Normalmente, las proteínas de la superficie de las células extrañas o invasoras producirán una estimulación de la actividad de las células T contra estas células, mientras que la supresión de las células T es un mecanismo incorporado para evitar que el sistema inmunológico ataque las propias células normales del cuerpo.

Sin embargo, las células tumorales a veces pueden burlar al sistema inmunológico al mostrar proteínas de superficie que se unen a las proteínas del punto de control de las células T para provocar la supresión de la actividad de las células T. En algunos casos, la interacción de estas proteínas de la superficie del tumor con las células T incluso hace que las células T se rompan. En los últimos años, los científicos han estado intentando desarrollar fármacos “inhibidores de puntos de control” que contrarresten estas interacciones supresoras de puntos de control para reactivar la respuesta inmunitaria del cuerpo a las células tumorales. Uno de estos medicamentos está aprobado por la FDA de EE. UU. Para tratar el melanoma metastásico; otros están disponibles o en desarrollo para tratar otras neoplasias malignas.

A pesar de estos avances, sigue siendo difícil determinar qué pacientes con cáncer son candidatos probables para este tipo de terapia y qué fármacos tienen el mayor potencial. El desarrollo de un método para abordar estos desafíos sería fundamental para determinar los medicamentos más seguros y efectivos para los pacientes con cáncer y, al mismo tiempo, ahorrar tiempo y dinero en el proceso. Para que un método de este tipo sea práctico para uso clínico, debería poder lograr pruebas rápidas de un gran número de fármacos de inmunoterapia potenciales contra células tumorales vivas para obtener datos precisos y fácilmente analizables.

Un equipo colaborativo del Instituto Terasaki de Innovación Biomédica (TIBI) ha diseñado y probado con éxito un sistema de este tipo. Comenzaron cultivando agregados esféricos de células de cáncer de mama en un chip transparente, impreso en 3D y fabricado a medida con micropocillos cónicos. Estos micropocillos fueron diseñados para un óptimo crecimiento y estabilidad de las esferas celulares. Las pruebas realizadas en las esferas celulares de los micropocillos confirmaron la viabilidad de las células y su producción de proteínas de superficie que desactivan las células T.

“Las características de nuestro chip basado en micropocillos son la clave para nuestro desarrollo exitoso de un modelo de tejido inmunoactivo“, dijo Wujin Sun, Ph.D., del equipo del Instituto Terasaki. “La transparencia del chip permite la observación microscópica directa. Y su diseño permite realizar pruebas de gran volumen, lo que se presta bien a la detección rápida de fármacos inmunoterapéuticos”.

FUNCIONAMIENTO

Para probar la eficacia de los fármacos inhibidores de puntos de control en la activación de la respuesta antitumoral de las células T, el equipo consideró a continuación cómo se comporta normalmente una célula T durante la activación. Cuando una célula T es estimulada para atacar a los invasores celulares, secreta proteínas llamadas citocinas, que movilizan otras células inmunes al sitio de la invasión y estimulan a las células para que se multipliquen y destruyan a los invasores. Por lo tanto, la medición de estas citocinas puede indicar el nivel de activación de una célula T.

Luego, el equipo creó un sistema automatizado eficiente para medir los niveles de citocinas utilizando su chip de micropocillos cargado de cáncer de mama. Los experimentos con este sistema se realizaron utilizando fármacos proteicos anti-punto de control; Los resultados mostraron que tras la incubación de las células de cáncer de mama con las células T, la producción de citocinas se incrementó mediante el uso de los fármacos, lo que demuestra su eficacia en la activación de las células T.

Otra forma en que el equipo usó su chip de cáncer de mama fue para evaluar el efecto de las células de cáncer de mama sobre las células T estimuladas. Las células T se marcaron con fluorescencia y se agregaron a las células de cáncer de mama en los micropocillos; La transparencia del chip permitió la observación directa de su interacción celular mediante microscopía fluorescente. Estas células de cáncer de mama normalmente causan la ruptura de las células T, pero los experimentos realizados con medicamentos inhibidores de puntos de control mostraron que los medicamentos aumentaron la viabilidad de las células T en los cultivos, demostrando visualmente cómo pueden contrarrestar los efectos de la ruptura de las células T mediante la interacción de las células tumorales.

El chip de cáncer de mama también se utilizó para la observación directa de cómo las células T se infiltraron en las esferas celulares del cáncer de mama; este tipo de infiltración es una medida de la actividad antitumoral y la viabilidad de una célula T. Después de marcar cada grupo de células con tintes separados y mezclarlos en los micropocillos del chip, la infiltración de células T se pudo visualizar directamente usando microscopía de fluorescencia de alta resolución. Los experimentos realizados con fármacos inhibidores de puntos de control indicaron que había un mayor número de células T y una penetración más profunda en las células del cáncer de mama en presencia de los fármacos.

En resumen, los investigadores de TIBI pudieron diseñar métodos robustos y eficientes para caracterizar la interacción entre las células tumorales e inmunes y para formas rápidas, de gran volumen y clínicamente relevantes para detectar fármacos inmunoterapéuticos contra células tumorales. El chip de micropocillos y su aparato relacionado también se pueden usar para incluir otros tipos de células tumorales y células de pacientes individuales para optimizar la respuesta del paciente y para cribar y desarrollar fármacos anticáncer adicionales.

“Traer formas de optimizar las decisiones clínicas y la medicina personalizada para los pacientes es un objetivo principal en nuestro instituto”, dijo Ali Khademhosseini, Ph.D., director y director ejecutivo del Instituto Terasaki. “Este trabajo es un paso significativo hacia el logro de ese objetivo en el ámbito de la inmunoterapia contra el cáncer”.

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El Hospital Clínico San Carlos ha puesto en marcha una consulta específica de enfermería para la realización de la micropigmentación mamaria de areola y pezón en pacientes mastectomizadas, lo que supone la finalización de su proceso oncológico, que incluye una reconstrucción mamaria, y que reciben, de esta manera, una atención integral que les beneficia también psicológicamente al mejorar su imagen corporal y autoestima. En este centro hospitalario se intervienen alrededor de 300 mujeres al año de cáncer de mama o con riesgo elevado de padecerlo, a quienes se ofrecen los procedimientos más avanzados de cirugía reconstructiva: desde la conservación de la mama en el caso de tumores extensos gracias a las técnicas de oncoplastia, hasta la reconstrucción con tejidos propios de la paciente mediante técnicas de microcirugía y la conservación del complejo areola–pezón.

Con la entrada en funcionamiento de la consulta de micropigmentación mamaria, un número considerable de pacientes del Hospital Clínico San Carlos se verán beneficiadas, “ya que se estima que aproximadamente el 65% de las mujeres diagnosticadas de cáncer de mama acaba siendo sometido a una mastectomía parcial o a la extirpación total de la glándula mamaria”, añade Laura González, enfermera de la citada consulta.

Con esta nueva consulta, que colabora con la unidad de Patología de Mama y está integrada en el Servicio de Cirugía Plástica, “nuestras pacientes se benefician psicológicamente del final de un largo proceso de tratamientos médicos e intervenciones quirúrgicas que concluye con esta micropigmentación, posterior a la reconstrucción mamaria”, afirma la enfermera del Hospital Clínico San Carlos, Rosa Cabras.

La micropigmentación es una técnica muy similar a un tatuaje, “que se diferencia principalmente en el tipo de pigmento, la localización y la duración, además de ser menos invasiva en la piel. Se desarrolla bajo anestesia local tópica y con una duración variable, que oscila entre una hora y hora y media aproximadamente”, explica la enfermera de la consulta de micropigmentación mamaria, Jennifer Núñez.

Enfermeras con formación específica en micropigmentación

Esta consulta de micropigmentación mamaria del Clínico está integrada por enfermeras con formación específica en la micropigmentación, cuya supervisora es Sandra Rodrigo Heredia, y se estructura en cuatro visitas: en la primera se realiza a la paciente una valoración enfermera completa explicándole las fases del proceso. Posteriormente se lleva a cabo una prueba de alergia con los pigmentos que se emplearán sobre su piel durante la micropigmentación citándole para una segunda visita, si la prueba resultara negativa, al objeto de llevar a cabo la sesión de micropigmentación.

Pasado un mes de la micropigmentación se programa la tercera visita para revisar el resultado y puesta en común de las primeras impresiones, mientras que la cuarta y última tiene lugar a los dos años de iniciado el proceso con el objetivo de valorar el estado de la pigmentación sobre el cuerpo de la paciente.

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Un estudio en el que participaron 63 pacientes del Centro Oncológico de Galicia en La Coruña cambia la práctica clínica en pacientes con el cáncer de mama más frecuente para evitar la quimioterapia y poder ser tratadas únicamente con hormonoterapia con igual eficacia. En concreto, el ensayo clínico señala que las pacientes postmenopáusicas con receptores hormonales positivos (RH+) y HER2 negativo (luminal), el subtipo de cáncer de mama más frecuente –que tienen entre uno y tres ganglios axilares afectados– y que actualmente es combatido con quimioterapia más hormonoterapia, podrán prescindir de la quimioterapia y ser tratadas con igual eficacia y pronóstico solo con hormonoterapia.

En un comunicado, el grupo de investigación Geicam explica que el estudio RxPONDER se trata de un ensayo clínico internacional promovido por el grupo cooperativo estadounidense SWOG Cancer Research Network, con el apoyo del National Cancer Institute (NCI) de EEUU. Además, entre otros, cuenta con participación del Grupo Geicam de Investigación en Cáncer de Mama, que ha contribuido al mismo con la inclusión de 792 mujeres, lo que supone casi el 20% del total de participantes en el ensayo, a través de 21 hospitales españoles pertenecientes al Grupo. De las participantes, 63 son pacientes del Centro Oncológico de Galicia en La Coruña.

Más de 5.000 mujeres

El estudio ha sido realizado en 5.083 mujeres con el citado tipo de cáncer de mama, que supone un tercio de todas las afectadas con este tipo de cáncer (alrededor de 8.000 anuales en toda España). El tratamiento estándar, que se utiliza desde hace tres décadas, es quimioterapia (antraciclinas y taxanos) seguida de tratamiento hormonal, administrado entre 5 y 10 años.

Con todo, el ensayo se basa en el test genómico Oncotype DX, un herramienta predictiva y pronóstica de la compañía Exact Sciences (distribuida en España en exclusividad por Palex Medical) que cuantifica la expresión de 21 genes en el tejido tumoral de las pacientes para ofrecer tanto un índice de probabilidad de beneficio o no de la quimioterapia como de recaída del cáncer, el resultado Recurrence Score.

El investigador principal del estudio en España, el doctor Emilio Alba, jefe de Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Regional y Virgen de la Victoria de Málaga y miembro del Comité Científico de Grupo GEICAM ha detallado que se realizó el test Oncotype DX a las 5.083 pacientes participantes en el estudio, de las que un 67% eran postmenopáusicas y el resto premenopáusicas.

«Las que tenían un resultado Recurrence Score igual o inferior a 25, es decir, bajo (puede oscilar entre cero y 100), se aleatorizaron a tratamiento estándar con quimioterapia más hormonoterapia o a tratamiento solo hormonal, y se las siguió durante 5 años», explica el investigador principal. Por su parte, el doctro Manuel Ramos Vázquez, jefe del servicio de Oncología Médica del Centro Oncológico de Galicia, destaca que estos resultados ayudan a seleccionar a las mujeres que no tienen que recibir tratamiento de quimioterapia y pueden ser tratadas únicamente con hormonoterapia.

Permite seleccionar pacientes

El doctor Ramos señala, además, la importancia de este estudio que cambiará el tratamiento estándar en un grupo muy significativo de pacientes. «Se trata de una herramienta que nos ayuda a seleccionar pacientes que pueden o no beneficiarse de tratamiento de quimioterapia», incide. Además, entre las principales ventajas para las pacientes, apunta que «no tener que recibir tratamiento de quimioterapia supone evitar todos los efectos secundarios de la misma, como la caída de pelo, las náuseas y o la disminución de las defensas». «También permite no tener que acudir tantos días al hospital y no tener que hacer la cantidad de análisis que exige el control de realizar quimioterapia», explica.

Sin embargo, las mujeres premenopáusicas incluidas en el estudio sí obtenían un beneficio con la quimioterapia sumada al tratamiento hormonal, con una mejora de la tasa de supervivencia libre de enfermedad a los 5 años de un 5%. En estas pacientes, esta tasa alcanzaba el 94,2% con quimioterapia más hormonoterapia, frente al 89% en las que solo recibieron hormonoterapia.

Del ensayo también se desprende que el pronóstico en todos los grupos de pacientes es excelente, a pesar de tener ganglios afectados. «La supervivencia libre de enfermedad, es decir, las pacientes que no tuvieron recurrencia del tumor durante 5 años, superaba el 90por ciento», señala el doctor Alba.

El paso adelante más importante en 25 años

«Los resultados suponen el cambio de práctica clínica en cáncer de mama con ganglios positivos más importante de los últimos 25 años, desde la incorporación de los taxanos al tratamiento», concluye este experto, que subraya que prescindir de la quimioterapia es importante porque se evitan sus efectos secundarios, que tienen un impacto negativo en la salud actual y futura de las pacientes, así como en su calidad de vida.

Se trata del primer gran ensayo aleatorizado para determinar si este tipo de pacientes con entre uno y tres ganglios afectados se benefician de la quimioterapia. El test Oncotype DX ya había demostrado en un estudio previo, el TAILORx, que la hormonoterapia sola no resulta inferior a la hormonoterapia más quimioterapia en pacientes con ganglios negativos y resultados Recurrence Score entre 0 y 25. Con todo, es la primera vez que se estudia si también pueden evitar la quimioterapia las pacientes con entre uno y tres ganglios positivos, las que presentan un mayor riesgo inicial de recaída.

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El Hospital del Mar y el Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) de Barcelona han desarrollado un modelo para prever el riesgo de sufrir cáncer de mama hasta a 20 años vista. Hasta ahora solo se podía predecir como máximo a dos, cinco o diez años el riesgo de padecer esta enfermedad. Este modelo hace un seguimiento de la edad de las mujeres, los antecedentes familiares, lesiones previas benignas en la mama y sospechas de pruebas anteriores.

El plan de prevención tiene una capacidad de discriminación del 64% y estudian analizar otras variables, como la densidad de la mama, para incrementar la detección. Actualmente, las pruebas se hacen cada dos años a mujeres de entre 50 y 69 años. Javier Louro del Grupo de Investigación en Epidemiología de la IMIM apunta: “Se trata a todas las mujeres igual, pero hay características de mayor riesgo y se deben tener en cuenta”.

Así, se elabora un seguimiento personalizado para cada paciente y se adapta en función de su riesgo. Esto supone que las mujeres con más riesgo tengan mamografías o resonancias con mayor frecuencia. La doctora Marta Román, investigadora del proyecto y miembro del Servicio de Epidemiología y Evaluación del Hospital del Mar, explica: “A las mujeres con mayor riesgo se les ofrecería una resonancia magnética, que tiene mayor precisión, en lugar de una mamografía cada dos años”.

20 años de investigación

El modelo se ha publicado en la revista PLOS – ONE tras revisar datos de 122.000 mujeres, que se sometieron a mamografías de control en el Hospital del Mar y Sant Pau de Barcelona entre 1995 y 2015. El estudio revela que de todas ellas 2.058 desarrollaron posteriormente cáncer de mama. Los investigadores han analizado los datos obtenidos en estos 20 años por el programa de cribado con un seguimiento medio de 7,5 años a las mujeres.

El riesgo más alto de sufrir cáncer de mama se detecta en las mujeres con antecedentes familiares, lesiones benignas proliferativas y calcificaciones activas. Este trabajo continúa las líneas de la European Conference en Personalized Early Detection and Prevention of Breast Cancer (ENVISION) para la personalización de programas de cribado. Además, abre las puertas a modificar la frecuencia de las pruebas en función de las variables de riesgo de las pacientes y permite adaptar el tipo de prueba diagnóstica para cada caso.

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El Hospital Universitario de Donostia y Onkologikoa participan en el estudio internacional RxPONDER que cambia la práctica clínica en el cáncer de mama más frecuente y evitará la quimioterapia a «miles de pacientes». Las pacientes postmenopáusicas con receptores hormonales positivos (RH+) y HER2 negativo (luminal), el subtipo de cáncer de mama más frecuente, que tienen entre uno y tres ganglios axilares afectados, entre otros factores y que actualmente son tratadas con quimioterapia más hormonoterapia, podrán prescindir de la quimioterapia y ser tratadas con igual eficacia y pronóstico solo con hormonoterapia, evitando así los efectos adversos de la quimioterapia, según concluye el estudio.

El Hospital Universitario de Donostia y Onkologikoa aportan cerca del 10% de las pacientes participantes en el estudio en España dentro de este ensayo clínico internacional, promovido por el grupo cooperativo estadounidense SWOG Cancer Research Network, con el apoyo del National Cancer Institute (NCI) de EEUU.

El estudio fue realizado en 5.083 pacientes con cáncer de mama RH+ y HER2-, que supone un tercio de todas las mujeres con cáncer de mama. El tratamiento estándar, que se viene utilizando desde hace tres décadas, es quimioterapia (antraciclinas y taxanos) seguida de tratamiento hormonal, administrado entre 5 y 10 años. El ensayo se basa en el test genómico Oncotype DX, un herramienta predictiva y pronóstica de la compañía Exact Sciences que «cuantifica la expresión de 21 genes en el tejido tumoral de las pacientes para ofrecer tanto un índice de probabilidad de beneficio o no de la quimioterapia como de recaída del cáncer, el resultado Recurrence Score«, han resaltado los responsables del estudio.

«Se realizó el test Oncotype DX a las 5.083 pacientes participantes en el estudio, de las que un 67% eran postmenopáusicas y el resto premenopáusicas. Las que tenían un resultado Recurrence Score igual o inferior a 25, es decir, bajo, se aleatorizaron a tratamiento estándar con quimioterapia más hormonoterapia o a tratamiento solo hormonal, y se las siguió durante 5 años«, explica el investigador principal del estudio en España, el doctor Emilio Alba, jefe de Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Regional y Virgen de la Victoria de Málaga y miembro del Comité Científico de Grupo Geicam.

«Los resultados revelan que retirar la quimioterapia a las mujeres postmenopáusicas con este tumor y entre 1 y 3 ganglios afectos no empeora el pronóstico, de modo que, en esta población de pacientes, que representan alrededor de 5.300 nuevos casos en España cada año, se puede evitar el tratamiento quimioterápico«, afirma el doctor Alba.

Cerca del 65% de las 70 pacientes incluidas en los centros guipuzcoanos (54 en el Hospital Universitario Donostia y 16 en Onkologikoa) eran postmenopáusicas, y los resultados de la investigación «están en consonancia con los del resto del estudio RxPONDER», según la doctora Isabel Álvarez, del Hospital Universitario Donostia y miembro de la Junta Directiva de Geicam.

El test genómico Oncotype DX ya se utiliza de forma rutinaria en la red Osakidetza para las pacientes con ese subtipo tumoral de cáncer de mama con ganglios negativos para establecer el tratamiento más adecuado. «Sin embargo, en pacientes con 1-3 ganglios afectados no teníamos aún la evidencia suficiente que da un estudio específico para decidir si se podía prescindir del tratamiento con quimioterapia«, argumenta esta experta.

El RxPONDER confirma, según Álvarez, que, «en un subgrupo de pacientes postmenopáusicas que tras la cirugía presentan entre 1-3 ganglios afectados y con un resultado Recurrence Score igual o inferior a 25, no es necesario añadir quimioterapia al tratamiento hormonal complementario que se usa en este grupo de pacientes«.

La oncóloga precisa, además, que el pronóstico de las pacientes del estudio que pueden evitar la quimioterapia «es muy bueno». De hecho, los resultados del RxPONDER revelan que «la supervivencia libre de enfermedad, es decir, las pacientes que no tuvieron recurrencia del tumor durante 5 años, superaba el 90%». Sin embargo, las mujeres premenopáusicas incluidas en el estudio sí obtenían un beneficio con la quimioterapia sumada al tratamiento hormonal, con una mejora de la tasa de supervivencia libre de enfermedad a los 5 años de un 5%. En estas pacientes, esta tasa alcanzaba el 94,2% con quimioterapia más hormonoterapia, frente al 89% en las que solo recibieron hormonoterapia.

Vea la versión original en El Diario Vasco

Con 32.953 nuevos casos diagnosticados en 2020, el cáncer de mama es el tipo de tumor más diagnosticado en España en mujeres. Se trata de una enfermedad heterogénea con múltiples cuadros clínicos y subtipos tumorales diferentes. Los tumores luminales (un subtipo de tumores dependientes de receptores hormonales y con expresión negativa de la proteína HER2) son la variante más común y representan alrededor de un 70% de los casos con metástasis. Estos casos avanzados suelen tratarse con terapia endocrina (TE) tras la cirugía para reducir el riesgo de que el cáncer vuelva a aparecer, pero a menudo las pacientes dejan de responder al tratamiento tras haber mostrado un beneficio clínico inicial.

“La resistencia adquirida a la TE es uno de los desafíos principales en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama avanzado del subtipo luminal, ya que aumenta la probabilidad de que progrese la enfermedad. Aparte de la quimioterapia tradicional, con los efectos secundarios que conlleva, existen pocos tratamientos para tratar estos casos”, explica el Dr. Antonio Antón, médico oncólogo del Hospital Miguel Servet.

Con el objetivo de encontrar una alternativa terapéutica para estos casos, el centro zaragozano participará en el estudio CAILA, impulsado por MEDSIR, compañía dedicada a la investigación oncológica independiente. El estudio – que actualmente está iniciando la fase de reclutamiento de pacientes – probará la eficacia y seguridad de una droga llamada CB-103.

La terapia endocrina o terapia con hormonas bloquea las hormonas sexuales femeninas (estrógeno y progesterona), responsables del crecimiento de las células de cáncer de mama, para retrasar o impedir el crecimiento del tumor. Sin embargo, algunas pacientes acaban desarrollando resistencia a la TE, lo que permite que el tumor pueda seguir su expansión.

Algunos estudios indican que esto sucede a causa del propio tratamiento hormonal; la TE frena la expansión del cáncer, pero al mismo tiempo acaba activando una señal molecular conocida como vía Notch que promueve la actividad de las células tumorales. Se estima que esta vía juega un papel esencial en un 40-50% de los casos de cáncer de mama dependientes de receptores hormonales. En este tipo de tumores, la inhibición de la vía Notch impide el crecimiento de las células cancerosas.

Por eso, el estudio CAILA evaluará la eficacia de CB-103, un inhibidor de Notch que ya ha demostrado una alta eficacia y tolerabilidad en diferentes estudios preclínicos, en pacientes con cáncer de mama luminal avanzado. Este fármaco también ha presentado una actividad antitumoral al combinarse con terapia hormonal en modelos de cáncer de mama resistente a TE. Además, datos preliminares de un estudio clínico de fase I/IIa en curso indican que el fármaco CB-103 es seguro y tolerable en pacientes con cáncer, lo que permite estudiar su uso en pacientes con cáncer de mama avanzado resistentes a un tratamiento previo con TE.

Ya que la vía Notch es una de las más relevantes en cuanto a la adquisición de resistencia a este tratamiento, la estrategia terapéutica propuesta en este ensayo podría ofrecer una alternativa segura y eficaz a las pacientes de cáncer de mama cuyas opciones terapéuticas no están bien definidas una vez dejan de responder al tratamiento inicial con TE, afirman desde MEDSIR. Se espera que este nuevo abordaje terapéutico alargue la supervivencia de las pacientes evitando que el cáncer progrese y manteniendo una buena calidad de vida.

En el ensayo, que tendrá una duración de 40 meses, participarán un total de 80 pacientes de 15 hospitales y centros en España, como el MD Anderson Cancer Center, el Institut Català d’Oncologia de Badalona, el Ramón y Cajal de Madrid, el Arnau Vilanova de Valencia o el Hospital Universitario de Cruces de Bilbao.

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La composición y la densidad de las células inmunes que componen el microambiente tumoral no es relevante a la hora de predecir una respuesta completa patológica del tumor al tratamiento con fármacos anti-HER2. La clave es conocer la localización y la actividad de estas células. En concreto saber si se encuentran en contacto con las células tumorales y si están o no exhaustas.

Esta es una de las conclusiones que se desprenden del estudio coordinado por el Dr. Paolo Nuciforo, investigador principal del Grupo de Oncología Molecular del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte de Campus Vall d’Hebron, y por el Dr. Aleix Prat, jefe del Servicio de Oncología Médica del Clínic, del grupo Genómica traslacional y terapias dirigidas en tumores sólidos del IDIBAPS y presidente de SOLTI, publicado recientemente en la revista npj Precision Oncology.

Este estudio se ha realizado a partir de las muestras de tumor obtenidas durante el ensayo clínico PAMELA, promovido por el grupo académico de investigación SOLTI, del que el Dr. Aleix Prat fue coinvestigador principal. “El estudio PAMELA fue el primer trabajo que demostró, en 2017, la utilidad de un predictor genómico en cáncer de mama HER2+. Recogimos muestras antes, durante y después del tratamiento en pacientes con cáncer de mama HER2+, para evaluar la respuesta al tratamiento combinado de lapatinib-trastuzumab sin quimioterapia”, explica el Dr. Aleix Prat. “Ahora, junto al equipo del VHIO hemos avanzado hacia un mayor conocimiento del microambiente tumoral. Hemos visto que caracterizar la población de células inmunitarias, que tienen un papel relevante en el desarrollo del tumor, nos puede ayudar a predecir la respuesta a los diferentes tratamientos en desarrollo actualmente”, añade.

UNA NUEVA TÉCNICA PARA ANALIZAR EL MICROAMBIENTE TUMORAL

Este trabajo ha sido posible gracias al uso de una nueva metodología desarrollada en el VHIO, la inmunohistoquímica de nueva generación, que ha permitido estudiar el microambiente de una forma innovadora, multiplexando diferentes biomarcadores en una misma muestra intacta de tejido tumoral para su análisis in situ. De esta forma, gracias a esta tecnología –que ha sido validada en el estudio que ahora se publica– es posible conocer tres importantes datos: en primer lugar, tanto la densidad como la composición de los diferentes subtipos de células inmunes dentro del tumor; en segundo lugar, la localización de estas células, conociendo si están en contacto con las células tumorales o se encuentran lejos de ellas, y por último, su actividad, es decir, si resultan más o menos funcionales teniendo en cuenta su capacidad proliferativa.

“Los datos que hemos obtenido nos permiten llegar a la conclusión de que la comprensión de la biología del tumor y las características del microambiente resultante tienen implicaciones cruciales para el diseño de nuevas estrategias para reducir o intensificar la terapia sistémica en la etapa inicial del cáncer de mama HER2+”, añade el Dr. Nuciforo.

A pesar de tener un papel reconocido en el cáncer de mama HER2+, la composición, la localización y la orientación funcional de las células inmunes dentro del microambiente tumoral, así como su dinámica durante el tratamiento anti-HER2, es en gran parte desconocida. “Nosotros hemos aprovechado la cohorte del ensayo PAMELA, en la que se trataba a este tipo de pacientes sin usar quimioterapia, para conocer cómo estos tratamientos anti-HER2 modulaban este microambiente en función de la biología del tumor”, explica el Dr. Paolo Nuciforo.

LA IMPORTANCIA DE LA LOCALIZACIÓN DE LAS CÉLULAS TUMORALES

La principal conclusión fue que la densidad y la composición de las células inmunes no aportan una información adicional respecto a la determinación de linfocitos estromales intratumorales, también llamados TILS, en predecir una respuesta patológica completa tras el tratamiento. Gracias al análisis composicional se pudo descubrir que los tratamientos que bloquean HER2 tienen como resultado un incremento harmónico de todos los tipos de linfocitos T.

Sin embargo, gracias a la nueva metodología desarrollada por el equipo del Dr. Nuciforo, que permite determinar la localización de estas células T, se pudo comprobar que para conseguir una respuesta las células inmunes tenían que estar muy cerca o en contacto con las células tumorales. “Así pudimos ver que lo realmente importante era la localización, no solo que se produjera un incremento en las diferentes subpoblaciones de células inmunes”, concreta el Dr. Nuciforo.

DIFERENTES RESPUESTAS INMUNOLÓGICAS SEGÚN LA BIOLOGÍA DEL TUMOR

Este trabajo de investigación también ha servido para estudiar cómo la biología del tumor determina la composición de su microambiente inmune. “Nuestros resultados muestran que no todos los cánceres de mama HER2+ son inmunogénicamente iguales, es decir, no tienen la misma capacidad de activar el sistema inmune”. Aunque en general no se encontró una diferencia significativa en la cantidad de células inmunes según el subtipo de tumor, sí que se vio que había una mayor proporción de células inmunes activadas en tumores de tipo basal y HER2+ en comparación con los tumores luminales.

“Estos resultados apuntan a la importancia de la biología tumoral en la activación del sistema inmunológico y podrían explicar, al menos en parte, por qué los cánceres de mama triple negativo y HER2+ son más inmunogénicos que los luminales, y por tanto potencialmente más sensibles a los inhibidores de los puntos de control inmunitario, una de las tipologías de inmunoterapia que existen actualmente”, explica el Dr. Paolo Nuciforo. En concreto el estado de los receptores hormonales parece estar asociado con la capacidad de los tumores de mama HER2+ de inflamarse menos tras la aplicación de los tratamientos de bloqueo de HER2.

TILS EN EL PUNTO DE MIRA: REACTIVAR LOS LINFOCITOS T EXHAUSTOS

Así mismo, el trabajo realizado por investigadores del VHIO, del Hospital Clinic-IDIBAPS y SOLTI ha servido para observar cómo los TILS disminuyen en aquellas pacientes que lograron una respuesta completa tras la cirugía. Sin embargo, en aquellas pacientes que todavía presentaban un tumor residual seguía produciéndose una infiltración de células inmunes, pero que no resultaba eficaz. “Creemos que esto puede ser debido a que las células inmunes quedan exhaustas y ya no son capaces de seguir luchando contra las células tumorales”, añade el Dr. Aleix Prat, que concluye explicando que “todos estos hallazgos tienen implicaciones cruciales para el éxito del bloqueo de puntos de control y terapias CAR-T y apunta a que las pacientes con TILS altos y enfermedad residual podrían ser buenas candidatas para ensayos clínicos que evalúen la inhibición del punto de control inmunológico adyuvante”.

Todo el conocimiento generado en este trabajo de gran complejidad abre la puerta en un futuro a nuevas estrategias combinadas de inmunoterapia y tratamientos en cáncer de mama HER2+.

Vea la versión original en ConSalud.es

Valencia, 16 abr (EFE)- Un equipo del Instituto de Tecnología Química, centro mixto del Centro Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universitat Politècnica (UPV), ha logrado obtener una nueva molécula a partir de la reacción de Mizoroki-Heck mediante un sistema que facilita su aplicación industrial para fabricar fármacos contra el cáncer de mama, así como en cosmética y para fabricar nuevos materiales.

El equipo de investigación, en colaboración con el departamento de Química de la UPV y el de Ciencia de los Materiales de la Universidad de Cádiz, ha publicado en “Nature Catalysis” un método para obtener el producto hasta ahora “prohibido” de la reacción de Mizoroki-Heck, un proceso esencial en la química orgánica moderna reconocido con el Premio Nobel en 2010.

Los investigadores han obtenido un nuevo alqueno, una molécula similar a la del ácido oleico del aceite de oliva, utilizando un catalizador distinto al empleado hasta ahora en esta reacción, lo que reduce hasta 100 veces el precio de obtención y abre un nuevo abanico de posibilidades para su utilización por parte de la industria.

La reacción de Mizoroki-Heck fue descrita en los años 70 para crear compuestos orgánicos complejos que enlazasen átomos de carbono, el elemento químico en el que se basa la vida en la Tierra. Se trata de una serie de reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio mediante las cuales se obtienen moléculas orgánicas complejas con átomos de carbono, informan fuentes de la Universitat Politècnica.

Estas reacciones se emplean hoy en todo el mundo, tanto en investigación como para producir fármacos y en la industria electrónica, por ejemplo para fabricar los LED orgánicos.

Sin embargo, esta reacción química tiene una limitación fundamental: produce sistemáticamente un único producto, un alqueno también conocido como “producto beta”, que son hidrocarburos insaturados que tienen un doble enlace entre átomos de carbono que les confieren determinadas propiedades (por ejemplo, las grasas insaturadas que ayudan al colesterol bueno son alquenos).

Así, la reacción de Mizoroki-Heck hasta ahora producía sólo un tipo de alqueno, y, aunque teóricamente era posible, “prohibía” la producción de otro alqueno denominado “producto alfa”, explican las fuentes.

Ahora, el grupo de investigación liderado por Antonio Leyva Pérez en el ITQ utiliza un nuevo catalizador de paladio, que además puede ser líquido o sólido y no se consume en la reacción, una zeolita, mineral muy usado como catalizador en la industria petroquímica.

Según el investigador del CSIC, “obtener este producto alfa mediante un nuevo catalizador agiliza mucho el proceso y el descubrimiento abre nuevas posibilidades industriales para esta reacción”.

Obtenerlo mediante un catalizador más económico hace que el precio de obtener un kilogramo de esta molécula se reduzca hasta 100 veces de la forma en la que hasta ahora se ha podido obtener el “producto alfa”.

Entre sus aplicaciones, el tamoxifeno, el fármaco empleado contra el cáncer de mama tras la cirugía y la quimioterapia, se podría elaborar con la molécula que han obtenido, y además se podría utilizar en cosmética o para obtener nuevos polímeros.

Vea la versión original en Agencia Efe