Investigadores del Baylor College of Medicine, del Centro Médico de Texas (Estados Unidos), han seguido la progresión del cáncer de mama en un modelo animal y han descubierto un camino que transforma un tipo de cáncer de crecimiento lento conocido como receptor de estrógeno (ER)+/HER2+ en un tipo ER-/HER2+ de crecimiento rápido que se propaga agresivamente o hace metástasis en otros órganos.

El estudio, que aparece en la revista ‘Proceedings of the National Academy of Sciences’, tiene implicaciones para la terapia del cáncer de mama, ya que sugiere la necesidad de diferenciar los subtipos de cáncer según el camino que siguen las células. Las distintas vías podrían estar relacionadas con un comportamiento diferente del cáncer, lo que debería tenerse en cuenta para planificar el tratamiento de forma adecuada.

“En general, el cáncer de mama ER-/HER2+ es más agresivo que el cáncer de mama ER+/HER2+, pero el tipo ER- también es heterogéneo en su comportamiento”, explica el doctor Jianming Xu, coautor de este estudio y profesor de la Cátedra Gordon Cain de Biología Celular del Departamento de Biología Molecular y Celular de Baylor.

“En algunas pacientes, el cáncer ER-/HER2+ responde a la terapia y no vuelve a aparecer, pero en otras, el cáncer reaparece, crece rápidamente, hace metástasis de forma agresiva en otros órganos y no responde al tratamiento, lo que provoca la muerte –añade–. Sin embargo, no se sabe muy bien qué determina la agresividad del cáncer de mama ER-/HER2+ individual”.

En el estudio actual, Xu y sus colegas investigaron la progresión de las células de cáncer de mama ER+/HER+ y ER-/HER2+ en un modelo de ratón de la enfermedad. “Queríamos saber si la diversidad en el comportamiento del cáncer estaba relacionada con la procedencia de las células”, apunta Xu, miembro del Centro Integral del Cáncer Dan L Duncan de Baylor.

Los investigadores aplicaron un enfoque novedoso estableciendo un modelo de ratón en el que podían seguir las células cancerosas ER+/HER2+ y ER-/HER2+ desde el inicio del crecimiento del tumor hasta su progresión a medida que se convertía en metastásico en animales vivos.

Rastrearon todas las células tumorales que surgían de las células ER+ con una proteína roja fluorescente que pudieron detectar durante toda la progresión. El equipo también comparó la expresión del RE, la proliferación celular y la capacidad metastásica entre los distintos subtipos de células de cáncer de mama que surgieron durante el proceso.

El modelo animal comenzó con partes iguales de células de cáncer de mama ER+/Her2+ y ER-/HER2+. A medida que el cáncer crecía, las células ER-/HER2, que proliferaban rápidamente pero hacían poca metástasis, sólo daban lugar a más células ER-/HER2+ con un comportamiento similar.

Por otro lado, aunque las células ER+/HER2+ produjeron en su mayoría células ER+/HER2+ de crecimiento lento, algunas células cancerosas ER+/HER2+ generaron células que habían perdido su ER. Esta nueva población de células cancerosas ER-/HER2+ creció rápidamente y se extendió a otros tejidos de forma agresiva.

“Nuestro estudio propone que las células cancerosas ER-/HER2+ de crecimiento rápido pueden dividirse en dos subtipos, uno que tiene un origen ER+, crece rápidamente y hace metástasis de forma agresiva, y otro que tiene un origen ER- y también crece rápidamente pero tiene un comportamiento metastásico menos agresivo”, señala Xu.

Según apunta, “actualmente todos los cánceres de mama ER-/HER2+ se tratan de la misma manera y producen respuestas diversas. Nuestros hallazgos sugieren que podrían ser necesarios tratamientos diferentes. Si las observaciones en nuestro modelo animal pueden validarse en humanos, anticiparíamos que el cáncer ER-/HER2+ con un origen ER+ sería muy agresivo y debería tratarse en consecuencia –resalta–, mientras que el cáncer ER-/HER2+ que se originó a partir de células ER- tendería a ser menos metastásico y, por tanto, requeriría un tratamiento diferente”.

El equipo también investigó por qué las células cancerosas ER-/HER2+ derivadas de células ER+ habían perdido el marcador ER y qué podría haber desencadenado su agresivo comportamiento metastásico. “Comparamos las células cancerosas ER-/HER2+ de origen ER+, el tipo más agresivo, con las células normales de la glándula mamaria ER+ de donde se habían originado estas células cancerosas, a nivel de ADN”, recuerda Xu.

“Descubrimos que el tipo de cáncer más agresivo, pero no el otro, tenía cambios en el ADN que llevaban a cerrar la expresión del RE, lo que proporcionaba una explicación de por qué las células habían perdido su RE”, añade.

Xu y sus colegas también trataron de explicar por qué el origen de las células cancerosas ER-/HER2+ marcaría una diferencia en el comportamiento metastásico de las células. Descubrieron que la activación de una enzima clave llamada MAP quinasa era diferente entre las células ER-/HER2+ más agresivas y las menos agresivas, y proponen que esta diferencia proporciona una respuesta a la naturaleza de su comportamiento.

“Estos hallazgos nos animan a investigar si los descubrimientos que hemos hecho en un modelo animal también se dan en pacientes con cáncer de mama –señala el doctor Bert O’Malley, co-corresponsal, profesor de biología molecular y celular y canciller de Baylor y miembro del Centro Oncológico Integral Dan L Duncan–. Nuestro estudio apoya el concepto de que la progresión del cáncer implica cambios dinámicos en la población de células cancerosas. Necesitamos entender estos cambios para poder diseñar terapias que jueguen con ellos para mejorar los resultados de esta devastadora enfermedad”.

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Aunque el diagnóstico precoz y la mejora de los tratamientos han elevado la supervivencia del cáncer de mama al 85%, este tumor fue el más diagnosticado en el mundo en 2020. Hoy una investigación del CNIO que describe el funcionamiento molecular de RANK, una proteína iniciadora del tumor, arroja un poco de luz sobre el conocimiento de este cáncer.

La proteína RANK -clave en el desarrollo del cáncer de mama- se localiza en la membrana de las células y cuando se une a su ‘pareja’ RANKL envía señales que estimulan el desarrollo de la glándula mamaria. Pero cuando estas proteínas no funcionan correctamente, las células mamarias se dividen y multiplican descontroladamente, y dan lugar al cáncer de mama.

Ahora, investigadores del Centro de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell) han descubierto que una activación excesiva de la vía de RANK provoca en las células mamarias una función dual. En las fases iniciales del cáncer activa la senescencia, lo que tiene un efecto protector y retrasa la aparición de los tumores. Mientras, en las más avanzadas, la senescencia favorece el acúmulo de células madre en el tejido mamario y promueve el crecimiento del tumor y una mayor agresividad.

Los resultados del trabajo, liderados por Eva González-Suárez, jefa del Grupo de Transformación y Metástasis del CNIO, se publican hoy en la revista Developmental Cell. La investigación, realizada con ratones que producían grandes cantidades de esta proteína en las células epiteliales del tejido mamario, describe cómo se produce esta doble activación de la senescencia y las células madre tumorales en respuesta a niveles altos de RANK. “Vemos que altos niveles de la proteína RANK inducen senescencia y a la vez una acumulación de células madre, lo que parece contradictorio, pero no lo es”, dice González-Suárez.

La senescencia es un proceso de protección de las células y los tejidos, pero a pesar de tener un papel protector frente al desarrollo de enfermedades como el cáncer, puede ser un arma de doble filo y favorecer procesos patológicos (en obesidad y diabetes, por ejemplo, aumentan la resistencia a la insulina y la inflamación).

El trabajo publicado en Developmental Cell, explica que en fases iniciales del cáncer de mama, niveles altos de RANK en el epitelio mamario en ratones inducen senescencia y un retraso en el desarrollo de los tumores. Sin embargo, en las fases más avanzadas de los tumores, la senescencia favorece el acúmulo de células madre en el tejido mamario, lo que provocaba un mayor crecimiento tumoral y agresividad.

“El sistema glandular contiene células madre, que son como células primitivas que tienen la capacidad de diferenciarse en distintos tipos celulares y promover la formación de tumores y aumentar su capacidad metastásica”, explica González-Suárez. Estudios anteriores de González-Suárez y otros grupos de investigación, apuntaron que los inhibidores de RANK podrían prevenir el cáncer de mama y mejorar el pronóstico de las pacientes.

“Actualmente hay en marcha ensayos clínicos preventivos con este tipo de compuestos en un subgrupo de mujeres portadoras de mutaciones en el gen BRCA1, que tienen un riesgo elevado de desarrollar tumores de mama. La inhibición de RANKL se presenta como una alternativa mucho menos agresiva a la mastectomía. En otros ensayos se testa el potencial de los inhibidores de RANKL para mejorar la supervivencia en cáncer de mama y también en otros tumores”, concluye.

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“La inteligencia artificial (IA) permite observar lo que la inteligencia humana no es capaz de ver”, explica la ingeniera biomédica Judit Giró (Vallmoll, Tarragona, 1996) investigadora en la Universidad de California. En noviembre de 2020, con 24 años, ganó el concurso internacional The James Dyson Award gracias a la invención de un dispositivo biomédico basado en IA, denominado The Blue Box, que permitirá a las mujeres realizarse una prueba de detección precoz de cáncer de mama a partir de una muestra de orina. Su funcionamiento es sencillo, indoloro y barato, similar al que ahora sirve para realizar tests de embarazo en casa.

La idea de Giró está inspirada en “la capacidad de los perros para detectar el cáncer a través del olfato”, descubrimiento publicado en 1989 por los investigadores Hywel Williams y Andres Pembroke en la revista científica The Lancet. “No es ciencia ficción, existen compuestos químicos en el cuerpo humano que varían con el cáncer, lo que pasa es que las personas no somos capaces de percibirlos. En mi caso, he optado por detectar esos biomarcadores en la orina, a partir de la inteligencia artificial”, explica.

La creación de un algoritmo para distinguir la orina de personas sanas y enfermas fue su trabajo final de carrera. Con el doctor Josep Gumà del Hospital Universitari de Sant Joan de Reus, la ingeniera recogió 90 muestras de orina, algunas de ellas sanas y otras con cáncer de mama metastásico. Durante su Máster en la Universidad de California, donde ahora continúa su carrera investigadora junto al catedrático Fadi Kurdahi, logró mejorar la tasa de clasificación de este sistema de IA hasta el 95%, trabajando junto al informático Billy (Po-an) Chen, con quien acaba de fundar la empresa tecnológica The Blue Box Biomedical Solutions, para seguir entrenando el algoritmo para que llegue a detectar el cáncer de mama en fases mucho más iniciales de la enfermedad.

Con las 35.000 libras del premio de Dyson está patentando su idea. En 2021 empezará los ensayos clínicos y abrirá las primeras rondas de crowfunding para impulsar el proyecto, que tiene previsto lanzar al mercado en 2024. “Tendremos una bluebox en nuestro baño y la usarán todas las mujeres de la familia para luchar de forma activa contra el cáncer”.

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