Investigadores internacionales con liderazgo catalán han identificado un mecanismo celular que segregan una proteína que, en cáncer de mama, anulan las defensas del cerebro y permiten que crezca el tumor en esta localización, provocando metástasis, ha publicado la revista ‘Proceedings of the National Academy of Sciences’.

El laboratorio de Fisiología Molecular del Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud de la Universitat Pompeu Fabra (UPF) de Barcelona ha liderado la investigación de investigadores del Instituto de Bioingeniería de Catalunya (Ibec), la Universidad de Grenoble (Francia) y la de Johns Hopkins (Estados Unidos).

Los investigadores han detectado, en cultivos celulares, que unos canales por los que entran y salen los iones de las células –canales iónicos– pueden ser relevantes para la metástasis, y podrían ser un objetivo para nuevos fármacos que disminuyan el riesgo de metástasis.

En concreto, han descubierto que las células de cáncer de mama que metastatizan en cerebro presentan unos niveles más elevados del canal Piezo2 que las células que no presentan predilección por este lugar de metástasis, y que este canal genera serpinas.

“Nuestro objetivo inicial era averiguar de qué depende que las células del cáncer de mama que producen metástasis en el cerebro liberen las serpinas, para que éstas anulen las defensas del cerebro”, ha explicado el primer firmante del artículo, el investigador en formación del Laboratorio de Fisiología Molecular de la UPF Carlos Pardo-Pastor.

“Durante el recorrido de una célula metastásica, ésta tiene que adaptarse a numerosos cambios en las propiedades físicas y mecánicas de su entorno”, y postularon que pueden ser relevantes para la metástasis los canales iónicos encargados de detectar cambios mecánicos en las células, ha añadido el líder de la investigación y del laboratorio de la UPF, Miguel Ángel Valverde.

EL MECANISMO DE LA METÁSTASIS

La metástasis es una de las causas principales de muerte en cáncer, y se produce en el cerebro en muchos casos de cáncer de mama; para llegar hasta éste órgano, las células migran desde el tumor, entran en el torrente sanguíneo y cruzan una barrera que protege al cerebro, por lo que la mayoría de las células muere antes de implantarse.

Estos pasos implican alteraciones mecánicas en las células tumorales, que tienen que modificar su forma y estrujarse para avanzar por los reducidos espacios como hace un pulpo para esconderse, y también tienen que liberar unas proteínas que, como si se tratara de un taladro químico, se deshacen de las barreras que se presentan a lo largo de su recorrido.

SEÑAL DE CALCIO

En el caso de los canales iónicos Piezo, su apertura permite el flujo de calcio cuando la célula detecta cambios en la rigidez del entorno o cuando ésta atraviesa espacios excesivamente estrechos (conocido como confinamiento celular).

Según el estudio, esta señal de calcio desencadena respuestas como la organización de la estructura esquelética celular y la activación de factores que controlan la expresión de genes necesarios para mantener la proliferación celular, la secreción de serpinas y la generación de unas estructuras conocidas como invadosomas, necesarias para perforar la matriz extracelular y permitir el paso de las células.

La investigación ha sido financiada, entre otras fuentes, por el Ministerio de Economía y Competitividad, Fondos Feder y el Programa María de Maeztu para las unidades de excelencia en investigación y desarrollo.

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Investigadores de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), el Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (centro mixto UAM-CSIC) y la Fundación MD Anderson de Madrid, pertenecientes a CIBERONC e IdiPAZ, junto a colaboradores del IDIS (Santiago de Compostela) y la Universidad de California (EE UU), han logrado identificar el mecanismo mediante el cual la proteína LOXL2 (Lisil Oxidasa Like-2) promueve la metástasis en cáncer de mama.

En el desarrollo de la metástasis se han definido dos eventos moleculares claves, capaces de mediar la progresión del tumor primario. El primer evento se asocia a la capacidad que adquieren las células tumorales de diseminarse por el organismo e invadir órganos diferentes al de origen. El conjunto de modificaciones celulares y moleculares implicadas en la adquisición de esas características conforma un proceso complejo que se conoce como “Transición Epitelio-Mesénquima” (TEM).

El segundo evento consiste en que el tumor primario adquiere la capacidad de acondicionar aquellos lugares donde se desarrollarán las metástasis a distancia. El conjunto de modificaciones que sufren los diferentes órganos, bajo la influencia del tumor primario, y que permiten la implantación y el crecimiento de las células metastásicas, es un proceso complejo definido como “formación del nicho pre-metastásico”.

El grupo liderado por Amparo Cano y Francisco Portillo, del Departamento de Bioquímica de la UAM, ha estado trabajando durante los últimos años en la caracterización del proceso de TEM, sus mecanismos de regulación y su implicación en el desarrollo de las metástasis. Hasta ahora habían descrito la capacidad de la proteína LOXL2 de inducir TEM, gracias a su capacidad para estabilizar a la proteína SNAIL1 (un factor inductor de TEM).

Además, estudios previos del mismo grupo ya habían identificado que en determinados subtipos de cáncer de mama, LOXL2 se encuentra sobrexpresada y que esta sobrexpresión está relacionada con la capacidad metastásica del tumor. Sin embargo, el mecanismo mediante el cual LOXL2 favorece la metástasis en el contexto de cáncer de mama era desconocido hasta ahora.

El reciente estudio del grupo, publicado en la revista Cancer Research, demuestra que LOXL2 favorece la generación de la metástasis in vivo gracias no solo a su capacidad de promover el proceso TEM sino también favoreciendo la creación del nicho pre-metastásico.

Para demostrar esto, los investigadores generaron dos modelos genéticos complementarios que permiten eliminar o sobrexpresar LOXL2 en la glándula mamaria en el contexto de un ratón transgénico capaz de desarrollar cáncer de mama y metástasis a pulmón, mimetizando así lo que acontece en humanos.

Los datos obtenidos indican que la eliminación de LOXL2 disminuye drásticamente el número y tamaño de las metástasis pulmonares mientras que su sobrexpresión aumenta considerablemente ambos parámetros.

“Estos resultados demuestran por primera vez el papel pro-metastásico de LOXL2 in vivo”, asegura Amparo Cano.

LOXL2 favorece la metástasis

Para determinar el mecanismo mediante el que LOXL2 favorece la formación de metástasis en pulmón, los investigadores analizaron también en ambos modelos genéticos diversos parámetros indicativos de la formación de un nicho pre-metastásico.

Los resultados obtenidos muestran que la eliminación de LOXL2 en el tumor primario disminuye la formación del nicho pre-metastásico mientras que el comportamiento contrario se observa en el modelo complementario de sobrexpresión de LOXL2.

“Estos datos sugieren que la presencia de LOXL2 en el tumor primario promueve las condiciones necesarias para la formación a distancia de un nicho en donde las células tumorales pueden anidar para dar lugar posteriormente a una metástasis”, explica Amparo Cano.

De forma adicional, el estudio contempla el análisis de líneas celulares derivadas de los tumores de mama obtenidos en ambos modelos.

Al profundizar en los mecanismos moleculares por los que LOXL2 actúa como factor pro-metastásico, los investigadores han confirmado que en parte se debe a un incremento en la proteína SNAIL1, que a su vez podría estar relacionado con un incremento en el número de células derivadas del tumor primario que son capaces de diseminarse y entrar en el torrente sanguíneo (células tumorales circulantes).

En conjunto, los datos obtenidos en este estudio abren nuevas perspectivas de análisis de biomarcadores tumor-específicos, como LOXL2, capaces de mediar el complejo desarrollo de la metástasis. “Indudablemente, son necesarios estudios adicionales para confirmar a corto-medio plazo la aplicación de los resultados en pacientes”, concluyen los autores.

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Cada año se diagnostican en nuestro país cerca de 28.000 nuevos casos de cáncer de mama, el tipo de tumor más frecuente ente las mujeres españolas y de todo el mundo. Unas pacientes que, en un gran número de casos, se someterán a una reconstrucción mamaria para ‘corregir’ la destrucción de sus senos causada por los tratamientos. Y no únicamente por la cirugía, sino también por la radioterapia. Y es que si bien la radioterapia es cada vez más precisa, aún provoca efectos secundarios muy notables sobre los tejidos sanos que rodean al tumor. Es más, estos efectos adversos no siempre tienen un resultado ‘inmediato’, pudiendo llegar a aparecer muchos meses, o incluso años, después del tratamiento. En consecuencia, las mujeres que ya se han sometido a una reconstrucción deberán volver al quirófano para ‘reparar’ los daños causados por estos efectos ‘tardíos’. Pero, ¿no hay nada que se pueda hacer? Pues no. O así ha sido hasta ahora, dado que investigadores del Instituto de Investigación Oncológica de Londres (Reino Unido) han diseñado una terapia génica capaz de prevenir los efectos secundarios de la radioterapia en las pacientes sometidas a una reconstrucción, evitando así que tengan que volver a ponerse en manos de los cirujanos.

Como explica Kevin Harrington, director de esta investigación publicada en la revista «Science Translational Medicine», «dado que la supervivencia de los pacientes oncológicos es cada vez más duradera, el abordaje de los efectos a largo plazo de los tratamientos cobra una mayor importancia. En este contexto, hemos desarrollado una terapia génica viral que puede ayudar a proteger a los tejidos sanos de los daños causados por los distintos tipos, más modernos y precisos, de radioterapia».

Células más protegidas

La radioterapia es, por lo general, muy eficaz frente a las células del cáncer de mama. El problema es que la irradiación, si bien cada vez más ajustada, también afecta a las células de los tejidos circundantes, caso de la piel y los vasos sanguíneos, en los que los daños pueden ‘aparecer’ al cabo de pocos días o de varios años.

Como indica Kevin Harrington, «muchas mujeres que requieren radioterapia tras una mastectomía tienen, una vez concluidos sus tratamientos, que esperar hasta seis meses antes de poder someterse a una reconstrucción mamaria para, así, dejar un tiempo suficiente para que los efectos secundarios se ‘muestren’»

Entonces, ¿qué se puede hacer? Pues reprogramar a las células sanas circundantes para que ‘aprendan’ a protegerse de los efectos perniciosos de la radioterapia. Y para ello, los autores del nuevo estudio han diseñado una terapia génica consistente en la inoculación de un tipo de virus totalmente inocuo –un ‘lentivirus’– en el que previamente se han introducido copias adicionales de gen ‘SOD2’ –implicado en limitar la respuesta a las partículas nocivas liberadas por la radioterapia–. Y para rematar la faena, el tratamiento se completa con una segunda terapia génica viral para bloquear la actividad del gen ‘CTGF’, implicado en la respuesta de cicatrización a la radioterapia.

La pregunta entonces es: ¿funciona? Pues sí, y muy bien. Los autores utilizaron un modelo animal –ratas– de cáncer de mama al que sometieron a una reconstrucción mamaria mediante el trasplante de tejidos sanos obtenidos del propio animal. Así, lo que hicieron fue administrar la terapia génica viral con ‘SOD2’ y ‘CTGF’ en los vasos sanguíneos de los tejidos sanos antes de su trasplante –para así evitar que las células del tumor de mama también se beneficiaran de esta protección–. Y una vez llevado a cabo el trasplante, iniciaron el tratamiento con radioterapia.

Los resultados mostraron que, transcurridos seis meses desde la radioterapia, los tejidos de los animales tratados con la combinación de los genes ‘SOD2’ y ‘CTGF’ habían ‘encogido’ solo un 15%. Una reducción de volumen que, por su parte, ascendió hasta un 70% en el caso de las ratas que, empleadas como ‘grupo control’, no habían recibido ningún tratamiento.

Pero, una vez trasplantados los tejidos sanos, ¿el efecto de estos genes ‘SOD2’ y ‘CTGF’ no se expande al resto de tejidos, caso sobre todo del tumor? Y es que de ser así, las células tumorales también adquirirían una protección frente a la radioterapia. Pero no. De hecho, los animales tratados con la terapia génica viral respondieron mejor a la irradiación –hasta el punto de que el crecimiento de sus tumores se detuvo a los 40 días en un 80% de los casos.

¿Radioterapia más eficaz?

En definitiva, el nuevo estudio abre la posibilidad de ofrecer a las mujeres con cáncer de mama una reconstrucción más precoz de sus senos. Todo ello sin olvidar que la nueva terapia génica podría, además, mejorar la eficacia de la radioterapia, si bien como reconocen los propios autores, «hacen falta más estudios para establecer por qué esto ocurre y en qué situaciones».

Como refiere Paul Workman, «es realmente interesante que esta nueva terapia viral haya protegido con éxito los tejidos sanos de las ratas y, a la par, haya mejorado los resultados de la radioterapia de estos animales. Unos hallazgos que abren la puerta a una posibilidad real de que esta terapia pueda convertirse en una nueva forma de mejorar la calidad de vida de las pacientes con cáncer».

Así, el próximo paso será evaluar su eficacia y, sobre todo, su seguridad, en ensayos clínicos con humanos. Como concluye Kevin Harrington, «esperamos que en el futuro esta nueva terapia génica viral pueda proteger a los tejidos trasplantados durante la cirugía del tumor y, por tanto, facilite la posterior reconstrucción mamaria».

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La Comisión Europea (CE) ha aprobado el uso de un biosimilar de bevacizumab, comercializado por Amgen y Allergan como ‘Mvasi’, para el tratamiento de diversos tipos de cáncer, incluido su combinación con quimioterapia.

Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal, que actualmente está comercializado por Roche bajo el nombre de ‘Avastin’, dirigido contra el cáncer de colon o recto; pulmón; mama; de células renales; ovario epitelial, y otros tumores ginecológicos y carcinoma de cérvix persistente, recurrente o metastásico.

La autorización de este biosimilar se proclama después de que la Agencia de Fármacos y Alimentos (FDA) estadounidense lo haya aceptado, y ahora con esta nueva aprobación se permite a los 28 Estados miembros de la Unión Europea (UE) poder comercializarlo.

Asimismo, la aceptación por parte de la CE se ha basado en la demostración de que ‘Mvasi’ y bevacizumab son similares, “sin que se observen diferencias clínicamente significativas en términos de eficacia, seguridad e inmunogenicidad entre los dos productos”, aseguran desde ambas entidades. Los estudios clínicos incluyeron los resultados de un ensayo de fase III en pacientes con CPNM de células no escamosas.

‘MVASI’ Y SUS COMBINACIONES

Este fármaco puede combinarse con quimioterapias basadas en fluoropirimidinas para el carcinoma metastásico de colon o recto, y en platino, para el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) de células no escamosas avanzado irresecable, metastásico o recurrente.

También se puede compaginar con paclitaxel, para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de mama metastásico, y con erlotinib dirigo a pacientes adultos con CPNM de células no escamosas avanzado no escamoso avanzado no resecable, metastásico o recidivante con mutaciones activadoras del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

Su combinación con interferón alfa-2a está indicada para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de células renales avanzado y/o metastásico, y con carboplatino y paclitaxel para el cáncer avanzado de ovario epitelial, de trompa de Falopio o peritoneal primario.

Así como con carboplatino y gemcitabina o con carboplatino y paclitaxel para el tratamiento de cáncer de ovario epitelial sensible a platino tras primera recaída, carcinoma de la trompa de Falopio, o carcinoma peritoneal primario que no hayan recibido tratamiento previo con bevacizumab, otros inhibidores VEGF o agentes dirigidos frente a receptores VEGF.

Además, si se mezcla con paclitaxel, topotecán, o doxorubicina liposomal pegilada, el medicamento está destinado para el tratamiento de cáncer de ovario epitelial recurrente resistente a platino, de trompa de Falopio o peritoneal primario que no hayan recibido más de dos tratamientos de quimioterapia previos y no hayan recibido tratamiento previo con bevacizumab u otros inhibidores VEGF o agentes dirigidos frente a receptores VEGF.

Por último, ‘MVASI’ con paclitaxel y cisplatino o alternativamente, con paclitaxel y topotecán en pacientes que no puedan recibir tratamiento con platino, está indicada para el tratamiento de carcinoma de cérvix persistente, recurrente o metastásico.

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El novedoso método ofrece una fiabilidad de detección cercana al 90%, la más alta de este tipo de sistemas, y será de gran utilidad en la práctica clínica. En el trabajo participan grupos científicos de otros siete centros internacionales, destacan los impulsores del proyecto a través de un comunicado.

Según señalan los investigadores, los métodos actuales de asistencia que emplean los radiólogos se limitan a detectar las zonas potencialmente sospechosas en la imagen. Sin embargo, este dispositivo es capaz de reducir el número de zonas sospechosas o falsas alarmas y dar información sobre la presencia de cáncer. Lo consigue basándose en técnicas de inteligencia artificial como las redes neuronales y el uso de algoritmos predictivos.

Las mamografías son pruebas diagnósticas que llevan años demostrando su eficacia en la detección precoz del cáncer de mama, uno de los tumores de mayor incidencia en los países desarrollados. El nuevo sistema puede reducir los falsos positivos en todos los rangos de edad y, al minimizar las falsas alarmas, evitar que haya que realizar pruebas más lesivas para las mujeres. Permite además una reducción de los costes clínicos, lo que ayudaría así a incorporar nuevos grupos de riesgo a las campañas de detección.

“Además, si por otros indicios clínicos el profesional sospecha que se encuentra ante un diagnóstico positivo no evidente, puede amplificar regiones que presentan mayores sospechas de tumor, y que aún no son detectables por el ojo humano experto, para facilitar futuras localizaciones de biopsia”, apunta Francisco Albiol, investigador del CSIC en el Instituto de Física Corpuscular, Centro de Excelencia Severo Ochoa.

AUMENTO ESPERANZA DE VIDA

“Por cada año de diagnóstico precoz del cáncer de mama, se aumenta un 20% la esperanza de vida a cinco años de las pacientes. De ahí que el algoritmo que hemos desarrollado pueda ser una herramienta de gran utilidad en el diagnóstico temprano de este tipo de cáncer, ofreciendo a los profesionales clínicos un sistema experto adicional”, señala Francisco Albiol.

Actualmente, los participantes del proyecto estudian cómo trasladar este método a la práctica clínica. “Una de las posibilidades más sencillas sería su aplicación para reducir la fatiga del radiólogo mediante el cribado de casos fáciles”, añade Alberto Albiol, especialista de la Universitat Politècnica de València.

Los DREAM Challenges plantean retos a la comunidad científica ligados a la biología y la medicina. Los investigadores presentan sus proyectos y los seleccionados participan en el proyecto, que tiene como objetivo mejorar la vida de la sociedad en diferentes aspectos.

El sistema de ayuda al diagnóstico del cáncer de mama desarrollado es resultado del Digital Mammography DREAM Challenge, un proyecto mundial impulsado por las principales instituciones americanas de lucha contra el cáncer junto a multinacionales como IBM y Amazon. El objetivo es mejorar la detección del cáncer de mama mediante la interpretación de la mamografía con técnicas de inteligencia artificial. El proyecto ha contado con la participación de 120 equipos multidisciplinares, el del Instituto de Física Corpuscular y la Universitat Politècnica de València ha sido el único representante español.

En este estudio científico se han analizado datos de pacientes facilitados por instituciones médicas de Estados Unidos. Los resultados han sido presentados recientemente en el congreso del International Society For Computational Biology, realizado en Nueva York.

“Para poder emplear a gran escala este tipo de tecnologías es necesario generar y mantener colecciones locales de datos de pacientes que representen de forma general la composición étnica, nutricional y económica de un sistema de salud”, remarca Francisco Albiol.

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“Todos los tipos de cáncer son candidatos a fisioterapia. Se puede preparar al paciente ante una intervención quirúrgica o se pueden evitar o disminuir las secuelas de la quimioterapia y radioterapia”, explicar Marta Gómez Nicolás, fisioterapeuta del centro Oncowellness, dedicado a la atención integral del paciente y superviviente del cáncer.

“Nosotros ni tratamos el cáncer, ni lo curamos. Intentamos ofrecer calidad de vida y ayudar a superar las secuelas de esta enfermedad”, explica, mediante un programa intregral de alimentación y nutrición, psicooncología, ejercicio terapéutico, estética y fisioterapia.

Fisioterapia, desde el momento del diagnóstico

Lo adecuado es empezar a tratarse con fisioterapia desde el momento del diagnóstico y durante el tratamiento, aunque también mejora la calidad de vida del superviviente del cáncer ya que “previene, prepara, recupera, mantiene y rehabilita las secuelas del cáncer”, explica la especialista.

¿Qué combate la fisioterapia?

• Prevenir secuelas físicas

Preparamos el cuerpo para la intervención quirúrgica: “si vas con una capacidad respiratoria adecuada puedes recuperarte mejor, si trabajamos el hombro antes de una intervención de mama, la movilidad se recupera mejor, si hago una prevención del linfedema puede que no lo desarrollemos”.

• Cicatrices

Las cicatrices derivadas de las cirugías pueden provocar una retracción del tejido y condicionar la movilidad de la zona afectada al perder elasticidad.

• Linfedema

Se trata de la inflamación del brazo como consecuencia de la extirpación de los ganglios linfáticos de la axila en un cáncer de mama.

• Fibrosis

Formación de tejido fibroso a consecuencia de la radioterapia, como ocurre, en cánceres de cabeza y cuello, sobre las glándulas salivares que pueden llegar a obstruirse. “En estos casos se trabaja tanto desde el exterior como desde el interior de la boca, por debajo de la lengua, estimulando la glándula parótida para intentar que saliven”.

•  Alteraciones del sistema nervioso

La quimioterapia provoca en determinados casos neuropatía periférica, una alteración del sistema nervioso que causa dificultades para manejar las manos y para caminar, “es como si andas sobre chinchetas”, señala la fisioterapeuta.

“Si la neuropatía la trabajamos desde el principio podremos controlarla. Tengo un paciente que no podía abrocharse la camisa y ahora no tiene problema”, apunta la fisioterapeuta quien asegura que “aunque los cambios no son brutales, sí son significativos”.

Otra de las secuelas de los tratamientos quimioterápicos es la disestesia o alteración de la sensibilidad de los sentidos, especialmente el tacto. “Los pacientes pueden sentir una reacción exagerada al dolor, al roce, al cambio de las temperaturas…y eso lo tratamos también con fisioterapia”.

•  Alteraciones del sistema respiratorio

A causa de las cirugías o de la toxicidad de las quimioterapias. Se trata de ejercicios destinados a recuperar la capacidad respiratoria.

•  Alteraciones del suelo pélvico

Los tratamientos contra el cáncer pueden provocar sequedad vaginal y atrofias. También se tratan disfunciones sexuales.

•  Contracturas

La incertidumbre que provoca un diagnóstico de cáncer es suficiente para generar contracturas musculares en el paciente. “De pronto se te pone el marcador a cero en tu vida y eso genera una gran tensión”.

Actividad física y cáncer

Ejercicio físico y cáncer es una alianza positiva como se ha demostrado en diversos estudios científicos, tanto en la línea de prevención como de beneficio, sobre todo en cáncer de mama.

Por eso, otra de las actividades para sobrellevar el proceso contra el cáncer es la actividad física “que mejora el dolor y la fatiga”, dos efectos secundarios muy comunes de los tratamientos, explica Marta Gómez Nicolás.

Un ejercicio físico personalizado según cada caso y bajo la supervisión de un especialista en ejercicio físico y cáncer.

“Si haces ejercicio físico y te tratas con fisioterapia puedes ir mejor preparado a una cirugía, se soporta mejor”, señala la experta, que también menciona los beneficios en la calidad de vida y el estado de ánimo de cara a la enfermedad.

Por eso el programa de Oncowellness ofrece un recorrido de tres meses por las diferentes áreas, aunque también se puede escoger alguna de ellas de forma individual.

“Además de prevenir y tratar las secuelas del cáncer, el paciente consigue mayor adherencia a los tratamientos”, señala Marta Gómez Nicolás quien asegura que desde el centro se pretende estar en comunicación con el oncólogo para contrastar el beneficio de estas terapias complementarias a las pautas médicas.

Y es que otro de los objetivos es empoderar al paciente “para que sea responsable de su tratamiento, el médico le da las pautas y nosotros las herramientas para que sepa cuidarse”.

Por eso el programa tiene un principio y un fin en el que paciente obtiene el aprendizaje para poder hacer ejercicios en casa, comer adecuadamente, gestionar sus emociones…

Un tratamiento para el paciente y para el superviviente del cáncer, una enfermedad que en España causa cerca de 250.000 nuevos casos cada año, según datos recogidos por la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), y con perspectivas de aumento, pero también la cifra de supervivientes ha mejorado, un 53% a los cinco años, lo que cada vez más personas vivirán tras superar o poder controlar la enfermedad crónica.

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Científicos del Instituto de Investigación Biomédica (IRB) de Barcelona han identificado una proteína que mantiene dormidas las células metastásicas del cáncer de mama.

El trabajo, que publica este lunes la revista Nature Cell Biology, ha sido liderado por Roger Gomis y contribuye a explicar por qué el tiempo en que se producen las metástasis en el cáncer de mama (lesiones secundarias originadas a partir de células del tumor original diseminadas) varía mucho entre pacientes.

La investigación ha identificado genes involucrados en el estadio latente asintomático de las metástasis del cáncer de mama, lo que permite comprender a nivel molecular cómo la pérdida de expresión de determinados genes facilita la expansión de las lesiones metastásicas. El equipo ha analizado el tipo más frecuente de tumor de mama, el estrógeno positivo (ER +), que representa el 80% de los casos de tumores de mama y que se caracteriza por un largo período de latencia con ausencia de síntomas.

Quinasa MSK1

La investigación ha identificado la proteína quinasa MSK1 como “un regulador importante” de las metástasis durmientes o latentes y ha confirmado en muestras clínicas de tumores de pacientes que los tumores de cáncer de mama ER + que no expresan MSK1 se asocian a un riesgo de recurrencia más madrugador, mientras que aquellos que lo expresan harán metástasis más tarde en el tiempo.

“En el laboratorio estamos interesados en comprender los mecanismos de metástasis y el componente tiempo de este proceso. Hasta ahora, los mecanismos que permitían a las células de cáncer de mama salir de la latencia eran poco conocidos en modelos preclínicos y menos en pacientes”, ha explicado Roger Gomis, jefe del laboratorio de Control de Crecimiento y Metástasis del Cáncer del IRB.

Los investigadores apuntan que en un futuro este descubrimiento podría favorecer a los pacientes identificando a aquellos con riesgo cercano en el tiempo de sufrir recaídas y ajustar el tratamiento según el pronóstico.

También apuntan que ahora se podría probar de mimetizar la función de la quinasa MSK1 en un tratamiento con el objetivo de mantener las lesiones metastásicas en estado de latencia y asintomáticas durante el máximo tiempo posible.

El trabajo se ha hecho en colaboración con el laboratorio de Salvador Aznar Benitah y Angel R. Nebreda, ambos del programa de Oncología del IRB Barcelona, y con los laboratorios de Violeta Serra, del Valle de Hebrón Instituto de Oncología (VHIO), Aleix Prat, del Hospital Clínic de Barcelona, y Joan Albanell, del Hospital del Mar, también de Barcelona. La primera autora del artículo es la antigua estudiante de doctorado de la Caixa en el IRB Barcelona Sylvia Gawrzak, actualmente en el Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL), en Alemania.

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El diagnóstico precoz es el mantra de la lucha contra el cáncer. Avistar un tumor en sus fases iniciales dispara las opciones de tratamiento y curación. Con este propósito, un equipo internacional de investigadores ha empleado las más modernas técnicas de rastreo mediante biopsia líquida. Con ellas han buscado en la sangre de más de mil pacientes las huellas de ocho tipos de tumores antes de diseminarse en forma de metástasis. Lo publican en la revista Science.

Los resultados son esperanzadores: han encontrado hasta el 70% de ellos, equivocándose en menos de un 1% cuando se aplicaba en personas sanas. “Es un estudio muy potente”, reconoce Beatriz Bellosillo, jefa de la sección de Biología Molecular en el departamento de Anatomía Patológica del Hospital del Mar, en Barcelona. “Hasta ahora la mayor parte de los estudios con biopsia líquida se habían dirigido al seguimiento del cáncer y su tratamiento, sobre todo cuando ya hay metástasis, porque la cantidad de ADN en la sangre es mayor. Este estudio se dirige a una fase anterior”.

La biopsia líquida es una prueba que busca en la sangre restos procedentes de células cancerígenas que se han desprendido del tumor. En las fases más precoces puede haber menos de una de esas moléculas por cada mililitro de muestra, haciendo realidad el dicho de la aguja en un pajar.

En el trabajo, liderado por la Johns Hopkins University School of Medicine (EE UU), se seleccionaron 1.005 pacientes de ocho tipos de cáncer: ovario, hígado, estómago, páncreas, esófago, colon, pulmón y mama. Además, se analizó la sangre de 812 personas aparentemente sanas.

“El objetivo es desarrollar un test de cribado en sangre que detecte muchos tipos de tumores y que pueda ser usado rutinariamente en personas sanas”, comenta a Sinc el oncólogo Nickolas Papadopoulos, uno de los responsables del estudio. Eso permitiría detectarlos en un momento en que tratamientos como la cirugía podrían ser curativos. “Para ello usamos un pequeño pero robusto panel de genes y proteínas y desarrollamos algoritmos rigurosos de detección”, añade.

Detectar cuando aún se puede operar

En concreto, se buscaron las mutaciones más características de 16 genes que suelen estar alterados en estos tipos de cáncer, y se complementaron con los valores de 8 proteínas cuya concentración suele aumentar. Con esta información, los investigadores generaron un algoritmo que permitía discernir la presencia o ausencia de tumor. Llamaron a la herramienta CancerSEEK (la búsqueda del cáncer).

En general, identificó la presencia de un tumor en un 70% de los casos. Solo encontró el 40% de los de mama, pero a cambio captó más del 95% de los de ovario o hígado. Además, en un 83% de los pacientes acertó también a localizar el tejido en el que se encontraba el tumor, lo cual facilitaría enormemente el seguimiento y el posible tratamiento.

“El estudio abre la puerta a tumores donde no teníamos ninguna herramienta de detección precoz, como los de ovario, hígado o páncreas”, afirma Xavier Castells, jefe del servicio de Epidemiología en el mismo Hospital del Mar de Barcelona. “Sin embargo, son solo los primeros pasos: aún estamos muy lejos de poder aplicarlo. Y, desde luego, no sustituye ni mucho menos a los programas que ya están en funcionamiento”. Más allá del laboratorio está la realidad.

Falsos positivos y sobrediagnósticos

Ahora mismo, en España existen dos programas de cribado a nivel poblacional. Son los de detección de cáncer de mama (en mujeres entre 50 y 69 años) y de cáncer de colon (en hombres y mujeres también entre 50 y 69 años). El de cáncer de cuello de útero “se ofrece de manera oportunista en las consultas, pero seguramente acabe también implantándose”, apunta Castells.

Otros, como el de cáncer de próstata, no están recomendados ahora mismo, aunque se hagan de forma individual. El problema es que hay un delicado equilibrio entre los beneficios y los riesgos. Entre estos últimos están los posibles diagnósticos incorrectos (los falsos positivos), el sobrediagnóstico y el sesgo de adelanto del tiempo de diagnóstico.

Un ejemplo del problema de los falsos positivos apareció en 2011. Ese año, un enorme estudio analizó la posibilidad de detectar precozmente el cáncer de pulmón mediante un TAC de baja dosis de radiación. Concluyó que su uso disminuía la mortalidad entre un 15 y un 20%. Sin embargo, su recomendación es moderada y sigue sin implantarse. Aunque se hacía en grandes fumadores —que tienen un riesgo mucho mayor—, solo uno de cada 20 casos resultaba ser un tumor. 19 de cada 20 diagnósticos positivos resultaban ser falsos, con la consiguiente carga médica y psicológica que eso supone.

Haciendo números, CancerSEEK tendría unos resultados llamativos en caso de aplicarse en la población, aunque se equivocase solo en una de cada cien personas sanas. Grosso modo, los tumores incluidos representan un 45% de los que aparecen cada año en España, que suman unos 250.000.

La herramienta detectaría el 30% de todos los tumores, pero si se aplicara de forma generalizada daría lugar a unos 400.000 falsos positivos cada vez. Incluso aplicándolo por encima de los 50 años de edad, donde la probabilidad empieza a aumentar, habría más de 150.000 diagnósticos erróneos en cada ronda de análisis. De ahí la importancia de extremar la fiabilidad y de identificar los grupos de población con mayor riesgo.

El sobrediagnóstico es otra de las dificultades. En este caso no se trata de un error de diagnóstico, sino de pronóstico. Se detecta un tumor que existe, pero que por su evolución no necesitaría ser tratado. Es uno de los principales problemas del cribado de cáncer de próstata: los datos de las autopsias indican que al menos la mitad de los hombres mayores de 80 años tiene un cáncer de este tipo, aunque no haya dado ningún síntoma y fallezcan por cualquier otra causa. El cribado masivo los detectaría, pero no sería necesario tratarlos.

Una muestra de sangre y 500 euros

A esa dificultad se enfrentaría CancerSEEK, así como al sesgo de supervivencia: la impresión de que el cribado y el tratamiento precoz alargan necesariamente la vida. En ocasiones, adelantar el diagnóstico solo aumenta el tiempo entre este y la muerte, pero no la retrasa respecto a lo que lo haría una detección más tardía.

“En todo programa de cribado debemos aceptar parte de falsos positivos y de sobrediagnóstico”, asume Castells, quien reconoce que “este estudio tiene ventajas, como que es muy poco agresivo: basta con una muestra de sangre. Y, aunque parece que costaría unos 500 dólares por análisis, es muy posible que ese precio bajara mucho”.

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Así se desprende de los resultados de un estudio publicado en la revista ‘Scientific Reports’, en el que han participado oncólogos del Instituto de Investigación INCLIVA de Valencia, el Hospital del Mar de Barcelona y de la Fundación Jiménez Díaz de Madrid.

Este fármaco, comercializado por Roche como ‘Herceptin’, es un anticuerpo monoclonal que se utiliza como tratamiento estándar para las pacientes con cáncer de mama HER2 positivo, pero actualmente presenta una tasa elevada de resistencias, tanto innatas como adquiridas.

De este modo, aunque se trata de un tumor agresivo existen pacientes en las que las terapias actuales son eficaces, mientras que otras acaban presentando a corto o largo plazo resistencias a este tipo de tratamiento.

Recientemente, los microRNAs miR-26a y miR-30b han sido identificados como posibles reguladores de la respuesta a trastuzumab y algunos de sus genes diana, como CCNE2 (ciclina E2), parecen jugar un papel importante en la resistencia al tratamiento.

En este trabajo, se han investigado tres tipos de células, las sensibles al tratamiento de trastuzumab, con resistencia innata, y unas terceras que desarrollaron la resistencia tras el tratamiento, reproduciendo los tipos de pacientes que se encuentran en la clínica.

De este modo, confirmaron que los dos micro-RNAs, el miR-26a y el miR-30b, intervienen en la respuesta del organismo al tratamiento con trastuzumab, y también han visto que ambos aumentan tras el tratamiento en las células sensibles pero no en las resistentes.

Se producía también un incremento de la muerte celular cuando se aumentaba la expresión de miR-26a y miR-30b provocando una mayor cantidad de células en la fase G1/G0 del ciclo celular y un mayor número de células apoptóticas, efecto que se veía disminuido al reducir la expresión de micro-RNAs.

REVERSIÓN DE LA RESISTENCIA ADQUIRIDA

Durante el estudio se evaluaron los niveles de expresión de potenciales genes diana de miR-26a y miR-30b relacionados con apoptosis y ciclo celular. Así, resultó que los genes pro-apoptóticos APAF1 y CASP3 aumentaban en las células sensibles de manera análoga a los micro-RNAs mientras que CCNE2 disminuía tras el tratamiento. En cambio, esto no sucedió en las células resistentes al fármaco.

Las células con resistencia adquirida presentaban un incremento de la expresión de CCNE2 tras el tratamiento, y los resultados del silenciamiento de dicho gen mostraron que la infra-expresión de esta ciclina disminuía la viabilidad en todas las líneas celulares y cuando se combinaba con trastuzumab las células con resistencia adquirida se comportaban de manera muy similar a células sensibles.

Por lo tanto, podemos concluir que el mecanismo molecular de respuesta a trastuzumab podría estar regulado por miR-26a y miR-30b. Y que, además, la sobreexpresión de CCNE2 parece jugar un papel importante en la resistencia adquirida a trastuzumab dado que la inhibición de este gen es capaz de revertir la resistencia adquirida.

Según han avanzado los investigadores, la segunda fase del estudio se realizará con muestras tumorales. “Diseñar moléculas que bloqueen la expresión del gen CCNE2 en pacientes HER2 podría ser una estrategia terapéutica para aportar esperanza para los casos que desarrollen resistencias”, han explicado.

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