El estudio se ha publicado en la revista Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, y explica la conexión entre las pacientes con mayor exposición al sol y menor riesgo de cáncer de mama

Un estudio ha asociado un menor riesgo de cáncer de mama con una mayor exposición al sol, según los investigadores de la Universidad de Buffalo (Estados Unidos) y la Universidad de Puerto Rico.

El artículo, publicado en la revista ‘Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention‘, ha utilizado para su desarrollo un cronómetro para comparar la pigmentación de la piel en aquellas mujeres expuestas al sol y en aquellas que no estaban expuestas al sol, en un total de 307 casos y 328 controles.

“Este estudio ha sido único porque fue de mujeres puertorriqueñas, lo que nos permitió ver esta asociación en una población con una amplia gama de colores de piel y con alta exposición al sol durante todo el año”, ha comentado la autora principal del estudio, Jo Freudenheim, profesora en el Departamento de Epidemiología y Salud Ambiental de la Facultad de Salud Pública y Profesiones Sanitarias de la Universidad de Buffalo.

Las evidencias existen, aunque reconoce la autora, que son incosistentes, pero, sin embargo, ha explicado que la exposición al sol tiene efectos sobre la inflamación, obesidad y ritmos circadianos. Los estudios anteriores sobre esta cuestión, se han realizado en lugares que experimentan variaciones estacionales en la radiación ultravioleta, incluidos períodos de exposición baja o nula. En el caso de Puerto Rico no hay una fluctuación estacional significativa.

“El riesgo de cáncer de mama fue menor para las mujeres con mayor exposición solar acumulada. De manera similar, el riesgo fue menor independientemente del estado del receptor de estrógeno, e incluso fue menor entre los participantes con un color de piel más oscuro“, ha asegurado el investigador, Cruz Nazario.

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Un gen que ayuda al sentido del olfato puede desempeñar también un papel en la metástasis del tumor de mama que se disemina por el cerebro, los huesos y el pulmón, según un estudio

Más allá de la pandemia de la Covid-19, el cáncer sigue siendo una de las enfermedades que mayor índice de mortalidad alcanza en nuestro país, pero también una de las áreas con hallazgos científicos más prometedores, sobre todo en lo que a cáncer de mama se refiere, incluido el cáncer de mama metastásico. Ahora, se ha descubierto que un gen receptor olfativo que ayuda al sentido del olfato puede desempeñar también un papel en la metástasis del cáncer de mama que se disemina por el cerebro, los huesos y el pulmón, según han confirmado investigadores del Hospital General de Massachusetts (Estados Unidos) a través de un estudio publicado en la revista «iScience».

«La percepción común es que la única función de los receptores olfativos, que recubren la cavidad nasal y transmiten datos sensoriales al cerebro, es reconocer el olor y el olfato», asegura el doctor Bakhos Tannous, director de la Unidad de Terapéutica Experimental del Departamento de Neurología del MGH, profesor en la Escuela de Medicina de Harvard y autor principal del estudio. Sin embargo, hay funciones más amplias, ya que el equipo de investigadores ha descubierto además que la inhibición del gen, el OR5B21, disminuía significativamente la metástasis de las células de cáncer de mama a algunos órganos y podría ser, por tanto, una importante diana para una futura terapia que impida su propagación. «Nuestro trabajo sugiere que el receptor olfativo 5B21 es también un nuevo oncogén que puede figurar de forma destacada en la progresión del cáncer al conducir las células del cáncer de mama al cerebro y a otros lugares del cuerpo», añade Tannous.

El cáncer de mama es la segunda neoplasia maligna más diagnosticada, por detrás del tumor de pulmón, en el mundo. En nuestro país se estima que se diagnosticaron 276.239 nuevos casos de cáncer en nuestro país durante 2021, de los cuales 33.375 fueron de mama, según datos de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM). Y esos mismos cálculos son los que corroboran que, a pesar de que la tasa de superviviencia en estos casos es altísima (un 86%), esta enfermedad se alza como la primera causa de muerte entre las féminas afectadas por el cáncer. De hecho, la progresión del cáncer de mama al cerebro es la principal causa de mortalidad de la enfermedad, lo que subraya la necesidad urgente de nuevas dianas terapéuticas para retrasar o detener su metástasis, de ahí que este nuevo hallazgo resulte muy esperanzador.

«Sabemos que la familia de genes del receptor olfativo se sobreexpresa en diversos tipos de cáncer, como los de próstata, melanoma, pulmón e hígado, aunque su papel en el cáncer de mama ha sido poco estudiado en el pasado», lamenta la doctora Litia Carvalho, coautora del estudio. Ahora, el equipo de investigadores del Hospital General de Massachusetts ha descubierto, a través de su investigación con modelos animales, que el OR5B21 potencia o prepara a las células del cáncer de mama para hacer metástasis a través de una vía de señalización que activa un proceso conocido como transición epitelial a mesenquimal (EMT). Así, la EMT provoca múltiples cambios bioquímicos o fenotípicos en las células olfativas que incluyen una mayor capacidad migratoria hacia órganos distantes, especialmente el cerebro.

«Esta activación convierte una amplia gama de señales extracelulares en mensajes intracelulares, lo que da lugar a la proliferación, la invasión y la metástasis de las células», explica el autor principal del estudio, Mao Li, investigador en la Unidad de Terapéutica Experimental. «Nuestros hallazgos son novedosos para el campo, aunque se necesita más investigación para determinar exactamente cómo OR5B21 induce la metástasis», añade.

La investigación futura también podría conducir a un inhibidor molecular de OR5B21 en respuesta al descubrimiento del equipo de que la regulación a la baja del receptor olfativo dio lugar a una disminución significativa de la metástasis de las células cancerosas. «Nuestra esperanza es que el uso de OR5B21 como diana para la terapia adyuvante podría ayudar a cubrir una enorme necesidad médica no satisfecha al prevenir la metástasis del cáncer de mama al cerebro y otros órganos, y así prolongar la supervivencia de las pacientes», concluye Tannous.

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Fortalecimiento del sistema inmune, mejora en el estado de ánimo, menor riesgo de metástasis y mejor tolerancia a los tratamientos oncológicos son algunos de los beneficios de practicar actividad física de manera regular.

Las pacientes con dos de los tres tipos más comunes de cáncer de mama avanzado tienen ahora un tiempo medio de supervivencia de al menos cinco años, el doble que hace una década, según ha resaltado un panel de expertos en la Sexta Conferencia Internacional de Consenso sobre Cáncer de Mama Avanzado.

Cuando el cáncer de mama se extiende a otras partes del cuerpo (lo que se denomina cáncer de mama metastásico o avanzado), resulta más difícil de tratar y, en consecuencia, los tiempos medios de supervivencia han sido bajos. Sin embargo, en los últimos diez años se ha investigado más sobre el cáncer de mama avanzado, lo que significa que los médicos saben ahora mucho más sobre cómo tratar la enfermedad.

En una sesión en la que se acordaron las nuevas directrices para el tratamiento del cáncer de mama avanzado, estos expertos afirmaron que es necesario seguir trabajando para encontrar tratamientos que sean eficaces para el tercer tipo de cáncer de mama avanzado, llamado triple negativo), en el que el tiempo medio de supervivencia sigue siendo menor.

El subtipo más común de cáncer de mama avanzado se conoce como hormonodependiente o receptor de estrógeno positivo (ER+) porque su crecimiento se ve alimentado por la hormona estrógeno. Otro subtipo se conoce como HER2+ porque las células cancerosas producen demasiada cantidad de una proteína conocida como HER2, que estimula su crecimiento.

En la última década, la mediana de supervivencia de estos dos subtipos de cáncer de mama avanzado, que juntos representan el 85 por ciento de los casos, ha pasado de uno o dos años a cinco. Esto significa que la mitad de los pacientes con estos cánceres pueden vivir más de cinco años, y algunos hasta diez.

El tercer subtipo, conocido como cáncer triple negativo porque no se alimenta de estrógenos y no produce en exceso el HER2, tiene menos opciones de tratamiento y, en consecuencia, las pacientes tienen una peor supervivencia.

En los últimos dos años, la esperanza ha aumentado también para este subtipo, con dos nuevos tratamientos que proporcionan algún beneficio de supervivencia. En las nuevas directrices acordadas en cáncer de mama avanzado, los expertos afirman que las pacientes con este subtipo deberían tener acceso a estos nuevos fármacos, el govitecan sacituzumab y los agentes anti-PD-L1, especialmente el pembrolizumab.

Un objetivo clave de las Conferencias de Cáncer de Mama Avanzado y de la Alianza Global cáncer de mama avanzado es duplicar la supervivencia de las pacientes con la enfermedad para el año 2025. “Hemos dado un gran paso hacia nuestro objetivo de duplicar el tiempo medio de supervivencia de las pacientes, ya que lo hemos conseguido en dos de los tres subtipos de cáncer de mama avanzado”, ha comentado la presidenta de la Conferencia cáncer de mama avanzado, la profesora Fátima Cardoso, directora de la Unidad de Mama del Centro Oncológico Champalimaud de Lisboa (Portugal).

Pese a que la enfermedad “sigue siendo incurable”, Cardoso apunta que se ha “recorrido un largo camino”. “Significa que la mayoría de las pacientes tienen dos o tres años más de vida, con una buena calidad de vida también. La supervivencia también ha mejorado en el caso de las pacientes con enfermedad triple negativa, pero tenemos que hacer más por ellas, sobre todo porque suele afectar a personas más jóvenes que a menudo tienen hijos pequeños que cuidar”, ha apuntado.

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Hasta ahora, ha mostrado resultados muy prometedores en las pruebas sobre modelos animales.

El cáncer de mama es uno de los más comunes: se calcula que constituye aproximadamente un tercio de todos los cánceres en mujeres. Afortunadamente, son muchos los investigadores que se dedican a investigar numerosos aspectos de esta enfermedad a fin de encontrar mejores modos de curarla y, quizás, alguna forma de prevenirla.

Investigadores del equipo del Hospital Virgen del Rocío de la Alianza Andalucía–Roche han identificado un biomarcador en cáncer de mama metastásico que anticiparía la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante previa a la cirugía.

El equipo de Javier Salvador, del Hospital Virgen del Rocío, presentará estos resultados en un congreso internacional sobre esta patología que se celebrará en diciembre en EE.UU.

Investigadores de la Alianza Andalucía-Roche, participada por la Consejería de Salud y Familias y la farmacéutica Roche, han identificado un posible biomarcador en cáncer de mama metastásico que podría anticipar la respuesta a quimioterapia neoadyuvante previa a la cirugía. Este tipo de quimioterapia -quimioterapia neoadyuvante (QTNA)- es la que se aplica antes de realizar una cirugía y constituye el tratamiento estándar en el cáncer de mama localmente avanzado. Los principales objetivos de la QTNA son conseguir una cirugía conservadora, controlar de forma temprana la enfermedad micrometastásica, disminuir el tamaño tumoral y testar la quimiosensibilidad del tumor in vivo.

En respuesta a la QTNA, la ausencia de enfermedad residual en la mama y los ganglios linfáticos tras el tratamiento supone un predictor de respuesta a largo plazo y da al especialista información pronóstica. En la práctica clínica, reconocer a las pacientes que pueden lograr tal respuesta resulta un desafío para el oncólogo, lo que hace que la identificación de nuevos biomarcadores de respuesta al tratamiento sea de vital importancia.

La Unidad de Oncología Médica del Hospital Virgen del Rocío liderada por el doctor Javier Salvador, en el marco de la Alianza Mixta de Andalucía-Roche, se encuentra inmersa en la búsqueda de tales biomarcadores que permitan al oncólogo anticipar la respuesta a la QTNA en pacientes con cáncer de mama e incrementar así la capacidad de predecir qué pacientes se beneficiarán de la terapia y lograrán una respuesta completa patológica, lo que a su vez permitiría una mejor estratificación de las pacientes y una medicina más personalizada.

Concretamente, en el subtipo de cáncer de mama denominado HER-2, se ha identificado un biomarcador que se encuentra sobre-expresado en aquellas pacientes que no responden al tratamiento. Para ello, desde el laboratorio de la Unidad se han analizado y comparado los datos genómicos de 16 muestras de pacientes que respondieron a la QTNA con 14 muestras de pacientes que no respondieron. Este hallazgo ha sido aceptado para su presentación en el Congreso Americano de Cáncer de Mama San Antonio Breast Cancer Symposium SABCS 2021, que tendrá lugar la segunda semana de diciembre en Texas.

De demostrarse este hallazgo en una cohorte mayor de pacientes de cáncer de mama del subtipo HER-2, se podría evitar someter a estas pacientes a un tratamiento que no les serviría para afrontar su enfermedad, abriendo la puerta a la posibilidad de buscarles otro más adecuado a su perfil genómico.

Alianza Andalucía-Roche

El impulso de la investigación traslacional, liderada desde la clínica, para conseguir soluciones innovadoras para los pacientes de cáncer de mama, pulmón, colorrectal o páncreas es el objetivo de una alianza público-privada entre la Consejería de Salud y Familias y Roche Farma. En este sentido, esta alianza estratégica en oncología médica de precisión tiene como objetivos científicos la concreción de biomarcadores diagnósticos para mejorar e incrementar la predicción y los pronósticos en diferentes tipos de cáncer, así como la evaluación de nuevos agentes y estrategias de inmunoterapia, aportando soluciones innovadoras a los pacientes desde un enfoque multidisciplinar.

Para ello, desde la alianza se persigue la implementación de herramientas moleculares y la caracterización del microbioma que ayude a mejorar los actuales métodos de diagnóstico y el desarrollo de nuevas plataformas preclínicas.

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Un nuevo anticuerpo conjugado demuestra una eficacia superior respecto al mejor tratamiento actual, aumentando la supervivencia de forma significativa.

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Investigadores del Clínic-IDIBAPS, la UB y SOLTI han identificado y validado una clasificación molecular en el cáncer de mama hormonosensible avanzado que ya ha resultado ser muy útil para el tratamiento de los pacientes con esta patología. El estudio ha determinado cuatro subtipos (Luminal A, Luminal B, HER2-enriquecido y Basal-like) que ayudarán a afinar mucho más los tratamientos y maximizar su efectividad.

Se trata del mayor estudio en demostrar el valor del biomarcador y el primero en hacerlo en el contexto de los inhibidores de la proteína CDK4/6, como el ribociclib. La investigación, publicada en la prestigiosa revista Journal of Clinical Oncology, la ha coordinado el doctor Aleix Prat, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínic y presidente de SOLTI.

“Observamos que había pacientes en los que la enfermedad estaba muy controlada con la terapia hormonal y el ribociclib, pero otros a los que el tratamiento no les hacía efecto. Y esto que veíamos en la consulta en parte se explica gracias a estos cuatro grupos moleculares que hemos identificado”, explica Prat a La Vanguardia.

Para llevar a cabo su estudio, los investigadores analizaron la expresión de 152 genes en 1.160 pacientes con cáncer de mama hormonosensible avanzado (el mayoritario, supone un 70% de los casos) tratados en tres ensayos clínicos fase III del programa MONALEESA, que llevó a la aprobación del ribociclib por las autoridades sanitarias.

Un total de 488 pacientes recibieron la terapia hormonal sola y 672 en combinación con el ribociclib. El subtipo molecular Luminal A fue el más frecuente (47%), seguido por el Luminal B (24%), HER2-enriquecido (13%) y Basal-like (3%).

Comparado con el Luminal A, el riesgo de progresión de la enfermedad fue superior en el resto de subtipos moleculares. Por ejemplo, en los subtipos HER2-enriquecido y Basal-like fue 2 y 4 veces superior comparado con el Luminal A. Los investigadores también observaron que todos los subtipos moleculares se beneficiaron del ribociclib, excepto el Basal-like.

“Por un lado, nuestro estudio valida definitivamente observaciones previas sobre el valor pronóstico de la clasificación molecular. Por otro, demostramos por primera vez el alto valor clínico de ribociclib en el subtipo HER2-enriquecido, un grupo de tumores muy agresivo cuando se trata con terapia hormonal solamente”, apunta Prat.

Rosa Olmos, de 52 años, padece el subtipo HER2-enriquecido y ya se está beneficiando de este tratamiento hormonal combinado con ribociclib. “Me ha ido muy bien, tengo muy buena calidad de vida”, explica.

Fue con la aparición de la segunda metástasis (la primera la tuvo en la cadera y la segunda en las vértebras) cuando el doctor Prat, conocedor de los potenciales beneficios de combinar la terapia hormonal con el ribociclib, le propuso incluir el fármaco en el tratamiento.

Y todo cambió. “Mi situación ahora es mejor que cuando sólo tenía una metástasis. Casi no tengo efectos secundarios. Ha sido un acierto”. Madre de cuatro hijos, cuenta que hace “vida normal”, trabajando entre “ocho y diez horas diarias”.

“Al cáncer hay que ponerle nombre, primer apellido y segundo”, subraya. “Yo ya tengo este segundo apellido, y para mí no tiene precio. El diagnóstico molecular evita que mi organismo esté recibiendo algo que le puede hacer daño y que además puede que no le funcione”, agrega.

A diferencia de Rosa, esta combinación del tratamiento hormonal con un inhibidor de la proteína CDK4/6 no ha surgido efecto en el caso de Ester Ventoso (66 años), que padece el subtipo Basal-like.

La estuvieron tratando durante cuatro meses con dicha combinación sin ningún resultado. “Mi doctora me dijo que gracias al descubrimiento que han hecho [la clasificación molecular] habrían sabido de antemano que el tratamiento hormonal con el fármaco no me iba a funcionar”.

En noviembre entró en un ensayo clínico y por el momento le está funcionando. Cada dos meses la someten a un tac para comprobar que no le surjan metástasis en los huesos (ella la tiene en el pulmón).

El cáncer de mama afecta a 2,3 millones de personas y causa la muerte de 571.000 cada año. Entre los diferentes tipos de cáncer de mama, el hormonosensible representa el 70% de todos los casos. Cuando la enfermedad está en una fase precoz, el tratamiento local, la quimioterapia y el tratamiento hormonal durante 5 o 10 años han demostrado grandes beneficios a largo plazo en cuanto a la supervivencia.

Aun así, un 20-30% de las pacientes acaba presentando enfermedad avanzada durante el seguimiento. En este contexto, la supervivencia está comprometida y hacen falta biomarcadores y tratamientos específicos.

Actualmente, todos los pacientes con cáncer de mama hormonosensible reciben tratamiento hormonal (combinado, en algunos casos, con ribociclib). Pero gracias a la validación de esta clasificación molecular, esta realidad podría cambiar, como ya ocurre en el Clínic.

Hace tiempo que el equipo del doctor Prat conoce los buenos resultados que ofrece esta clasificación, y es por eso que ya tienen en marcha estudios clínicos multicéntricos donde seleccionan a los pacientes en base a este perfil molecular.

“Estamos testando nuevas terapias en estos grupos que nos preocupan más, como el Basal-like, para encontrar un tratamiento que funcione. Ahora estamos probando la inmunoterapia en este grupo”, esgrime.

Esta clasificación molecular todavía no se usa a nivel clínico. Falta ver cuál será la reacción de la comunidad científica a la publicación de su validación por parte del laboratorio que dirige el doctor Prat.

“Pero ya existen tests moleculares que identifican esta biología, y nosotros hemos demostrado su potencial utilidad clínica. Falta que estos tests se implementen en este contexto”, destaca el jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínic.

A su juicio, la clave de la investigación ha sido poder “acceder a unas muestras muy preciadas que son de estudios en fase III”. “Son tres estudios internacionales muy grandes, bien diseñados, muy homogéneos y donde todo está muy bien controlado. Hemos podido hacer algo que muy pocos biomarcadores consiguen”, relata Prat.

Desde hace cinco años, la línea de investigación de su laboratorio ha permitido describir la heterogeneidad biológica de la enfermedad hormonosensible e identificar los cuatro grupos moleculares con diferentes pronósticos y sensibilidades a los tratamientos. “Por eso ahora hemos tenido la capacidad de convencer a Novartis de que nos dieran acceso a estas muestras para realizar nuestro estudio”.

Según Prat, lo “novedoso” de su investigación es que han conseguido “validar” los biomarcadores, cuando “la mayoría se quedan en la fase de ser prometedores”. “No hay muchos biomarcadores que hayan dado el salto a ser validados”, concluye.

Este estudio ha sido financiado por Novartis, el Instituto de Salud Carlos III, la Breast Cancer Research Foundation, la Fundación Breast Cancer Now, la Generalitat de Catalunya dentro del programa Peris, la Fundació La Marató TV3, fondos europeos Horizon 2020 (proyecto RESCUER), la Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), y las asociaciones Save the Mama, Pas a Pas y Cáncer de Mama Metastásico.

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Actuar sobre una proteína concreta -la POU1F1- para incidir negativamente en el desarrollo de la metástasis del cáncer de mama. Esa es una posibilidad que se abre tras la investigación llevada a cabo por un grupo del CiMUS de la USC liderado por Román Pérez-Fernández. «Esta proteína hace que el tumor sea más malo», simplifica el investigador. Lo hace a través de la regulación de LDHA, lo que permite modificar el fenotipo de las células cancerosas y favorecer la progresión tumoral y la metástasis.

Este hallazgo suma en la cadena del grupo que viene estudiando esa proteína desde hace años. «Sabíamos que la POU1F1 se produce en la glándula mamaria y que cuando se produce mucha es mala, porque hace que las células tumorales crezcan más, migren más, invadan más y, por tanto, que hagan metástasis», recuerda Pérez-Fernández. Todos esos estudios han sido documentados con publicaciones en revistas científicas especializadas. En su nuevo paso, que lo recoge la revista Oncogene, han ido más allá. Se plantearon si esa proteína estaba relacionada con el cambio de metabolismo de las células cancerosas. Y demostraron que sí.

«Esta proteína regula una encima que es clave en la formación de lactato», confirma el investigador. Este lactato lo producen las células cancerosas en lo que se denomina el efecto Warburg, nombre derivado del científico que lo descubrió en los años treinta. La investigación del grupo de Román Pérez-Fernández vincula la citada proteína con ese lactato que favorece la progresión del cáncer de mama, metástasis y la activación de los fibroblastos.

«El lactato aumenta la proliferación, la migración y la invasión de las células del cáncer de mama. Además, activa los fibroblastos normales transformándolos en fibroblastos asociados al cáncer. Clínicamente, en pacientes con cáncer de mama, una mayor expresión de POU1F1 y LDHA se relaciona con la formación de metástasis», explica el primer firmante del artículo Anxo Martínez-Ordóñez. «Nuestros datos -añade- indican que la POU1F1 induce una reprogramación metabólica por medio de la regulación de LDHA en células tumorales de mama humanas, modificando tanto las características de las células cancerosas y promoviendo progresión tumoral».

Vitamina D e inhibidores

Con este descubrimiento de una diana terapéutica en el abordaje del cáncer se abre una vía de futuro, actuando directamente sobre la proteína POU1F1. «Hay una sustancia que la disminuye, que es la vitamina D», señala Román Pérez-Fernández. «Nosotros decimos o bien por esa vitamina D o por inhibidores de la LDHA, que ya se conocen, podría ser un buen tratamiento para este tipo de tumores», completa.

«En teoría, la célula tumoral se volvería más buena y, por tanto, no sería más mala. Si tú frenas el avance tumoral lograrías que hicieras menos metástasis o que no lo hiciera», expone. Todo esto, que apunta solamente en el campo del cáncer de mama, discurre en el terreno de la mera hipótesis. Como ocurre en estas investigaciones, depende de un desarrollo posterior que lo valide.

«En desarrollo de fármacos para cáncer es probablemente de los más complicados de casi todos, porque actúa en otras células y tiene que estar todo muy controlado. Normalmente, tarda entre 10 y 15 años. Pero también tardaba el del covid-19 y se hizo en un año. Todo depende del interés y de los recursos que se pongan», concluye Pérez-Fernández.

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